产品研发进展 - 公司首款产品XACIATO于2021年12月获FDA批准用于治疗12岁及以上女性细菌性阴道病，预计2022年第四季度在美国上市[13][20] - 公司计划2022年与NICHD合作开展Ovaprene的关键3期临床研究[18] - 公司3.6%的Sildenafil Cream针对女性性唤起障碍的2b期RESPOND临床研究正在进行中[18] - 公司预计2022年完成DARE - VVA1正在进行的1/2期临床研究，并启动DARE - HRT1的1/2期临床研究[18] - 公司DARE - LARC1的技术开发和其他临床前活动获私人基金会资助，预计2021年的赠款协议将在2026年前大部分时间资助该项目临床前活动[18] - Ovaprene的临床开发以及DARE - LARC1和DARE - PTB1的临床前开发活动获NICHD赠款支持[18] - 2021年3月公司宣布启动西地那非乳膏3.6%用于女性性功能障碍（FSAD）的2b期RESPOND临床研究，预计随机分配400 - 590名受试者，确保300 - 440名完成12周双盲给药期[33] - 2021年6月公司公布DARE - HRT1的1期临床试验积极顶线结果，在约30名健康绝经后子宫完整女性中评估，低剂量（IVR1）雌二醇稳态水平为20.6（16.8）pg/mL、孕酮为1.32（0.20）ng/mL，高剂量（IVR2）雌二醇为32.5（9.3）pg/mL、孕酮为2.23（0.61）ng/mL，89%不良事件为轻度，11%为中度[36] - 公司将于2022年第二季度在澳大利亚开展DARE - HRT1的1/2期临床研究，在约20名健康绝经后子宫完整女性中评估约三个月[38] - 2021年9月公司宣布启动DARE - VVA1的1/2期临床研究，预计招募约40名绝经后VVA女性，分五个治疗组，预计2022年下半年公布顶线数据[40] - DARE - FRT1和DARE - PTB1是可释放生物等效孕酮14天的IVR，公司正为其1期临床研究做准备[42] 产品特性及临床数据 - XACIATO含2%的克林霉素，单剂量5g阴道凝胶含100mg克林霉素[20] - XACIATO获得FDA授予的合格传染病产品（QIDP）和快速通道指定，数据独占期从3年延长5年至2029年12月7日[20] - 获批前用于治疗细菌性阴道病的品牌处方药临床治愈率（基于Amsel标准）为37 - 68%[20] - XACIATO治疗细菌性阴道炎3期试验随机分配307名患者，XACIATO组204人，安慰剂组103人[22] - 在mITT人群中，XACIATO组在第21 - 30天治愈测试时临床治愈率70.5%（86/122），安慰剂组35.6%（21/59），治疗差异34.9% [22] - Ovaprene典型使用避孕效果接近当前FDA批准的非植入式激素避孕方法，约为91% [24] - Ovaprene PCT临床试验中，100%的女性和周期在性交后2 - 3小时采集的周期中期宫颈粘液中，每高倍视野平均少于5个进行性活动精子[25] - 公司预计Ovaprene 3期临床研究至少200名受试者完成12个月的使用[26] - 3.6%西地那非乳膏2a期研究中，35名入组女性有31人完成研究[30] - 3.6%西地那非乳膏热成像研究中，给药后30分钟测试显示其对生殖器血流有积极影响[32] - 2019年公司完成3.6%西地那非乳膏2b期临床项目的内容有效性研究[32] - 绝经后乳腺癌患者中VVA患病率估计在42% - 70%，阴道给予他莫昔芬的探索性研究中，8周后血清他莫昔芬水平中位数为5.8 ng/ml，范围1.0 - 10.0 ng/ml，而口服20mg他莫昔芬平均稳态血浆浓度为122 ng/ml（范围71 - 183 ng/ml）[40] 产品合作与授权 - 公司2017年开始通过收购、独家授权和其他合作组建临床阶段候选产品和临床前项目组合[13] - 公司无既定营销、销售或分销基础设施和能力，会为每个产品候选制定商业化策略，已与Organon和Bayer分别签订XACIATO和Ovaprene的独家许可协议[45] - 公司开发西地那非乳膏3.6%与Strategic Science & Technologies - D LLC合作，开发DARE - HRT1、DARE - FRT1和DARE - PTB1与Catalent JNP, Inc.合作，通过收购Pear Tree Pharmaceuticals获得DARE - VVA1项目[33][38][40][42][44] - 公司与Organon的许可协议，公司将获1000万美元不可退还和不可抵减付款，基于净销售额获分级两位数特许权使用费，最高可达1.825亿美元里程碑付款，包括美国首次商业销售后250万美元及最高1.8亿美元分级商业销售和监管里程碑付款[49] - 公司与Bayer的许可协议，获100万美元前期不可退还付款，Bayer支付2000万美元可使许可生效，公司最高可获3.1亿美元里程碑付款，基于年净销售额获低两位数起特许权使用费及一定比例分许可收入[51] - 公司与MilanaPharm的许可协议，支付23.5万美元许可费，已支付30万美元临床和监管开发里程碑付款，最高可支付175万美元商业销售里程碑付款，支付低两位数比例外国分许可收入，按年全球净销售额支付高个位数至低两位数特许权使用费[52][54] - 公司与Hammock的转让协议，支付51.25万美元费用，已支付85万美元临床和监管开发里程碑付款，最高可支付110万美元[54] - 公司与ADVA - Tec的许可协议，每年需花费至少250万美元用于开发和商业化Ovaprene，直至提交最终PMA或首次商业销售[55] - 公司与CMO签订XACIATO长期供应和制造协议，CMO是XACIATO商业供应唯一来源，公司预计2022年有足够成品支持商业推出[48] - ADVA - Tec负责提供Ovaprene所有临床试验和商业供应，SST负责为2b期临床试验提供3.6%的Sildenafil Cream [48] - Organon将在协议生效后获得XACIATO等产品全球独家开发、制造和商业化权利，公司负责监管互动和临时产品供应，Organon按制造成本加个位数百分比加价购买[49] - 支付给MilanaPharm的特许权使用费在特定情况下会减少，如仿制药竞争、专利申请费用等[54] - 公司与ADVA - Tec的许可协议中，开发和监管里程碑付款最高达1460万美元，2021年已支付20万美元；全球净销售里程碑付款最高达2000万美元；商业推出后特许权使用费为年净销售额的1% - 10%[57] - 公司与NICHD的合作研发协议中，需分四次支付共计550万美元用于Ovaprene的3期临床研究，2021年已支付150万美元，2022年第一季度支付350万美元，2023年第二季度需支付50万美元[58] - 公司与SST的许可协议中，临床和监管里程碑付款总计050万美元 - 1800万美元，商业销售里程碑付款总计1000万美元 - 1亿美元；特许权使用费为年净销售额的个位数到中两位数[61] - 公司与Catalent的许可协议中，支付25万美元不可抵减的前期许可费；前两年每年支付5万美元许可维护费，之后每年10万美元；开发和销售里程碑付款分别最高达1350万美元和3030万美元；特许权使用费为全球净销售额的中个位数到低两位数[64][65][66] - 2018年5月公司完成对Pear Tree的收购，获得开发专有阴道用他莫昔芬制剂的权利，对前股东有里程碑付款和特许权使用费支付安排[66] - 2019年11月公司收购MBI，交易价值240万美元，发行约300万股普通股；额外需支付的款项包括最高4650万美元的里程碑付款、最高5500万美元的净销售里程碑付款、低个位数到低两位数的特许权使用费和一定比例的 sublicense收入；2021年6月因达成某些里程碑需支付125万美元，9月发行约70万股普通股并支付7.5万美元现金[68] - 2018年3月公司与Adare Pharmaceuticals达成独家开发和选择权协议，开发6个月和12个月长效注射用依托孕烯避孕药[69] 专利情况 - 公司是热固性水凝胶平台相关3项美国已授权专利和3项外国专利的独家被许可方，其中2项美国专利2028年12月到期，1项2036年9月到期，外国专利2028年12月到期[73] - 公司是Ovaprene相关9项美国已授权专利、8项外国已授权专利的独家被许可方，2项重要专利2028年8月到期，1项2027年7月到期[73] - 公司是3.6%西地那非乳膏相关全球22项已授权专利的独家被许可方，美国已授权专利2029年6月到期，部分外国专利2031年末到期[73] - 公司是阴道环平台相关4项美国已授权专利和4项外国已授权专利的独家被许可方，美国专利2024 - 2027年到期，外国专利2024年4月到期[73] - 2018年收购Pear Tree Pharmaceuticals获得DARE - VVA1相关3项美国专利和1项日本专利，美国专利2027 - 2035年到期，日本专利2027年6月到期[73] - 2019年收购MBI获得超100项专利和申请，关键技术由16项美国专利和45项外国专利支持，3个专利族2032 - 2034年到期[73] 市场竞争 - XACIATO将与美国多种治疗细菌性阴道病的仿制药和品牌处方药竞争，公司期望其成为一线治疗选择[75] - 公司研究的避孕产品Ovaprene若获批，将与多种处方和非处方避孕选择竞争[75] - 公司产品面临激烈竞争，竞争对手在各方面资源和经验上更具优势[200] - 夏西亚托将与多种治疗细菌性阴道病的FDA批准产品竞争，包括克林霉素和甲硝唑等[202] - 美国市场仿制药比例增加，公司品牌产品成功推出难度和成本增大[203] - 夏西亚托和未来产品的市场接受度取决于营销批准时间、疗效和安全性等多种因素[204] - 奥瓦普林商业成功取决于市场对无激素每月阴道产品的接受度及拜耳的营销销售努力[206] - 西地那非乳膏若获批，其商业成功还取决于能否教育医生和女性了解治疗女性性功能障碍的需求及产品潜在益处[208] - 达瑞 - HRT1若获批用于激素治疗，需与多种激素疗法在便利性、安全性和疗效方面竞争[209] - DARE - HRT1商业市场发展可能慢于预期或无法发展，影响公司业务、财务状况等[211] 监管法规 - 新药IND提交后，若FDA未在30天内提出问题则自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验[82] - 新药临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，各阶段有不同目的和特点，且存在不确定性[83] - 关键试验通常是3期试验，也可能是2期试验，需满足FDA对产品候选药物安全性和有效性评估要求[83] - 公司在新药开发特定节点可与FDA开会，2期结束会议用于讨论结果和提出3期试验计划[85] - 获批后可能开展4期临床试验，某些情况下FDA会强制要求[85] - 公司提交NDA申请需包含相关数据和信息，同时需缴纳PDUFA用户费和年度计划费，特定情况可减免[86] - FDA对标准NDA初始审查时间为10个月，优先审查申请为6个月，但常因额外信息请求而延长[86] - 1984年《哈奇 - 韦克斯曼法案》建立505(b)(2)混合途径，可部分依赖已有产品数据申请FDA批准[86] - FDA收到NDA后60天内进行初步审查，决定是否受理，受理后进行深入审查[88] - FDA审查NDA时可能参考咨询委员会建议，批准前会检查生产设施和临床试验站点[88] - FDA审查后可能发批准信或完整回复信，回复信指出缺陷，公司可重新提交申请，FDA重新审查时间为2或6个月[88] - 优先审评指定将FDA对营销申请采取行动的目标时间从10个月缩短至6个月[91] - 药品供应链安全法案（DSCSA）要求制药企业、重新包装商、批发经销商和配药商在10年内分阶段履行义务，预计于2023年11月完成[95] - FDA对510(k)申请做出实质等同性决定的目标时间为90天，但若要求额外信息则耗时更久[96] - FDA对PMA申请的法定审查时间为180天，但通常需1 - 3年[98] - 2022财年，FDA将尝试在收到申请150天内对70%的De Novo分类请求作出决定[98] - FDA要求某些分类的召回需在召回启动后10个工作日内向其报告[100] - 组合产品的用户费用根据提交的上市前批准或放行申请类型而定，如提交NDA的适用PDUFA下的NDA费用，提交PMA的适用医疗器械用户费用和现代化法案下的PMA费用[102] - 2016年12月生效的《21世纪治愈法案》明确，对于具有设备主要作用模式和FDA批准药物组成部分的药物 - 设备组合产品，适用哈奇 - 韦克斯曼法案要求[104] - Hatch - Waxman法案修正案为首个获得新化学实体（NCE）新药申请（NDA）批准的申请人提供美国境内5年非专利数据独占期，若有Paragraph IV认证，申请人可在原产品批准4年后提交申请[108] - 若NDA或NDA补充申请包含一项或多项新临床研究报告且被FDA认为对批准申请至关重要，可获得3年数据独占期，该独占期通常保护已批准药品的变更[108] - GAIN法案修正案下，被指定为合格传染病产品（QIDP）的药物获批后，可获得其符合条件的非专利营销独占期5年延长[109] - FDCA规定，符合条件的处方药或医疗器械专利可获得最长5年的专利期限延长，但从产品批准日期起总期限不超过14年，且仅一个专利可申请[110][112] - 某些FDA监管产品的临床试验赞助商需在美国国立卫生研究院（NIH）公共注册表注册并披露试验信息，结果披露可延迟最多2年[112] - 联邦反回扣法禁止任何人以诱导转诊、购买或订购可由联邦医疗保健计划支付的物品或服务为目的提供或接受报酬[112] - 联邦民事和刑事虚假索赔法禁止任何人向美国政府提交虚假、虚构或欺诈性索赔[112] - 美国联邦1996年健康保险流通与责任法案（HIPAA）禁止欺诈医疗福利计划、挪用或盗窃医疗福利资金等行为[112] - 仿制药申请人提交简略新药申请（ANDA）时需向FDA对参考产品在橙皮书中列出的专利进行认证[105] - 若后续申请人提供Paragraph IV认证，NDA和专利持有人可在收到通知45天内发起专利侵权诉讼，这将自动阻止FDA批准ANDA或505(b)(2) NDA直至30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案有利裁决等情况先发生[107] - 《医师支付阳光法案》要求制造商向CMS报告与医生和教学医院的付款等信息[114] - 产品销售依赖