财务数据关键指标变化 - 公司2020年净收入为1420万美元，2021年净收入为1580万美元，截至2021年12月31日累计亏损1.209亿美元[161][162] - 截至2021年12月31日，公司有一笔未偿还定期贷款，本金为2000万美元，由牛津LSA提供，贷款以公司大部分个人财产、权利和资产作抵押[296] - 截至2021年12月31日，公司联邦和加利福尼亚州净运营亏损结转额分别约为1.66亿美元和6320万美元，联邦和加利福尼亚州研发税收抵免结转额分别约为850万美元和380万美元[334] - 2017年12月31日后应税年度产生的联邦净运营亏损结转额一般只能抵消2020年12月31日后应税年度应纳税所得额的80%[335] 业务合作与资金相关 - 公司与UCSF的研究分包协议中，DARPA赠款最多可报销500万美元与zotatifin治疗COVID - 19相关的临床和制造活动费用，初始奖励期至2021年12月，申请延期至2022年12月但不确定能否获批[166] - 公司运营需要大量额外资金，若无法按可接受条款及时获得资金，可能会延迟、限制、减少或终止产品开发、商业化等运营活动[151][164][165] - 2019年12月公司与辉瑞就eIF4E抑制剂项目达成协议，辉瑞可单方面终止协议，若终止公司将无法获得相关资金和收益[249][250] - 公司寻求额外合作可能不成功，即便成功也可能放弃有价值权利且无法实现合作收益[251][253] 运营与亏损情况 - 公司运营历史有限，自成立以来一直有重大运营亏损，预计可预见未来仍会亏损，可能无法从产品销售中获得收入或实现盈利，即便盈利也可能无法维持[150][159][161][162] - 公司历史上有重大亏损，近期不期望盈利，可能永远无法实现盈利[334] 产品候选药物依赖与风险 - 公司严重依赖产品候选药物tomivosertib和zotatifin的成功，这两款药物处于2期临床开发阶段，若开发、获批和商业化失败或延迟，业务将受重大损害[152][173] - 公司正在开发tomivosertib与抗PD - (L)1疗法、zotatifin与ER抑制剂等的联合疗法，面临组合药物被撤销批准、出现安全等问题的风险[209] 临床开发风险 - 临床和临床前开发过程漫长、昂贵且结果不确定，产品候选药物可能在后期临床试验中结果不佳或无法及时获得监管批准[154] - 临床和临床前开发过程漫长、昂贵且结果不确定，行业内候选产品历史失败率高[182] - 获得FDA新药上市批准需证明候选产品在人体中的安全性和有效性，需进行充分且严格控制的临床试验[185] - 启动临床试验前需向FDA或外国监管机构提交临床前研究结果等信息，可能需进行额外临床前研究，导致延迟和成本增加[186] - 临床试验的启动和完成可能因多种原因延迟，包括数据不足、监管授权问题、与CRO和试验地点协议问题等[187] - COVID - 19大流行可能增加公司在启动、招募、进行或完成临床试验时遇到困难或延迟的可能性[189] - 临床试验需符合FDA等监管机构要求，可能因多种因素被暂停或终止，监管要求变化可能影响试验成本、时间和完成情况[190] - 在外国进行临床试验存在额外风险，如患者不遵守协议、行政负担、政治和经济风险等[191] - 公司可能难以招募临床试验患者，这会影响临床开发活动的进度[193] - 2022年1月公司宣布KICKSTART试验延迟，原因是患者入组慢于预期，主要受COVID - 19对临床站点运营的影响以及化疗和帕博利珠单抗作为一线疗法的使用超出预期[196] - 公司Phase 2b KICKSTART临床试验曾被FDA部分搁置，仅允许招募50名患者进行实验性治疗，直至13周毒理学研究结果提交并审核通过[186] 临床试验不良事件 - 公司在实体瘤患者的tomivosertib 1期剂量递增试验中，超过推荐2期剂量时，治疗相关不良事件的发生率和严重程度更高[200] - 公司在淋巴瘤患者的tomivosertib 1期剂量递增试验中，推荐2期剂量扩展队列患者最常见的治疗相关不良事件为恶心、呕吐、高钙血症和疲劳[200] - 公司在tomivosertib与抗PD - (L)1药物联合的2a期试验中，最常见的治疗相关不良事件为恶心、疲劳、震颤、呕吐、天冬氨酸转氨酶升高和丙氨酸转氨酶升高，其中两例患者的丙氨酸转氨酶升高、血肌酸磷酸激酶升高和皮疹为3级[200] - 公司在特定突变实体瘤患者的zotatifin 1/2期临床试验完成的1期剂量递增部分中，观察到3例剂量限制性毒性，0.1mg/kg剂量超过最大耐受剂量[201] 监管批准相关风险 - 公司从未完成过关键临床试验，在准备和提交营销申请方面经验有限，与FDA互动有限，可能无法成功高效地完成必要临床试验以获得产品候选药物的监管批准[208] - 公司可能寻求产品候选药物的加速批准，但无法保证申请会被接受或获批，未获批会导致商业化时间延长、成本增加和竞争地位受损[221] - 若产品获得首个FDA针对孤儿药指定适应症的批准，可获得7年孤儿药独占权，但独占权可能因多种情况受限或丧失[228] - 若FDA要求产品候选药物获批时需同时获批伴随诊断测试，而公司未获批或获批延迟，将无法商业化该产品候选药物并严重影响创收能力[231] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床试验和临床前研究，若第三方未履行合同义务、遵守监管要求或按时完成任务，开发计划和产品获批及商业化可能会延迟[156] - 公司依赖第三方进行临床试验和临床前研究，若第三方未履行合同义务、符合监管要求或按时完成任务，公司开发计划和产品商业化可能延迟[234] - 公司和CRO需遵守GCP要求，若违反，临床试验数据可能不可靠，FDA可能要求进行额外临床试验[236] - 无法保证第三方会投入足够时间和资源，若第三方表现不佳，临床试验可能延长、延迟或终止，还可能存在利益冲突影响数据完整性和NDA审批[237] - 公司依赖第三方进行产品候选的制造，若第三方无法按要求生产，可能影响产品开发、获批和上市[239][240][241] - 公司与第三方制造商无长期承诺或供应协议，增加及时获取足够产品候选数量及成本的风险[243] 市场竞争风险 - 公司面临来自癌症产品候选药物开发者的激烈竞争，若竞争对手技术发展更快或更有效，公司业务和产品开发及商业化能力将受不利影响[157] - 公司面临来自开发癌症候选产品实体的激烈竞争，竞争对手可能在技术开发速度和有效性上更具优势，影响公司业务和产品商业化[275] - 产品候选药物获批后将与小分子疗法、生物制剂、细胞疗法和传统化疗竞争，竞争因素包括产品安全性、有效性、给药便利性等[278] 产品商业化风险 - 产品候选获批后的商业成功取决于医疗界的市场接受程度[263] - 产品候选获批后可能无法获得市场接受，商业成功取决于医生和患者对获批产品的广泛采用[264] - 产品获批后若未获医生、医院、医保支付方或患者充分认可，公司可能无法产生足够收入并实现盈利[266] - 产品商业化成功部分取决于政府和医保机构的覆盖范围、报销水平和定价政策，未获或未维持相关报销可能限制产品营销和创收能力[267] - 第三方支付方对生物制药产品价格提出挑战，可能拒绝为特定药物提供报销，或认为公司产品可替代而仅报销低价产品[269] - 产品市场机会可能限于不符合或先前治疗失败的患者，市场规模可能小于预期，且产品可能无法获批用于二线或一线治疗[280] - 公司目前无营销和销售组织，缺乏产品商业化经验，建立相关能力需投入大量资源，否则可能无法产生产品收入[284] - 产品获批后，建立营销和销售组织或与第三方合作进行产品商业化存在风险，可能影响产品收入和盈利能力[285] 公司运营其他风险 - 公司普通股和认股权证市场价格可能高度波动，投资者可能损失部分或全部投资[158] - 公司业务成功主要依赖基于专有选择性翻译调节技术平台识别、开发和商业化候选产品的能力[188] - 公司因资源有限专注特定产品候选药物和适应症，可能会错过更有商业潜力的机会，对特定产品候选药物的研发投入可能无法产生商业上可行的产品[214] - 公司公布的临床试验和临床前研究的中期、topline和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而改变，并需经过审计和验证程序[215] - 公司临床试验的中期、topline或初步数据可能与最终结果不同，最终数据可能与初步公布的数据有重大差异[216] - 公司临床试验的中期数据可能因患者入组和更多数据获取而使临床结果发生重大变化，与最终数据的不利差异会损害公司业务前景[217][218] - 公司使用联合药物进行临床试验会增加成本，若第三方供应商无法提供足够数量或成本过高，会损害公司的开发和商业化工作[212] - 过去几年美国政府多次停摆，FDA曾让关键员工休假并停止关键活动，新冠疫情期间FDA也调整了检查活动，若监管活动受影响会对公司业务产生重大不利影响[224][225] - 公司可能为产品候选药物寻求孤儿药认定，美国孤儿药患者群体定义为少于200,000人，或大于200,000人但开发成本无法从美国销售中收回，获得孤儿药认定有财务激励，但认定和独占权有不确定性[227] - 若产品候选获批，公司需承担持续监管义务和审查，可能产生额外费用[256] - 监管批准可能包含使用限制、警告等要求，后续若出现问题可能面临多种处罚[257][259] - 监管政策可能变化，若公司无法适应或保持合规，可能面临执法行动和盈利问题[261] - 若公司被发现不当推广产品候选的标签外使用，可能面临重大责任[262] - 公司未来增长部分取决于在国外市场的运营和产品商业化能力，但可能面临监管负担、知识产权保护不足等风险和不确定性[286] - 公司经营业绩可能大幅波动，难以预测未来经营结果，可能低于预期或指引[289] - 公司季度和年度经营业绩可能大幅波动，受多种因素影响，难以预测未来经营业绩[290] - 业绩的可变性和不可预测性可能导致公司无法达到分析师或投资者的预期，使公司普通股股价大幅下跌[291] - 公司成功依赖于吸引和留住高素质管理及科研人员的能力，且面临激烈的人才竞争[293] - 牛津LSA的条款限制了公司的运营和财务灵活性，新增债务融资可能进一步限制公司经营[295] - 公司与多方的关系受医疗保健法律法规约束，违规可能面临多种处罚[299] - 近期和未来的立法及医疗改革措施可能增加公司产品获批和商业化的难度与成本，并影响产品定价[304] - 2024年1月1日起，单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限将取消，当前上限为药品平均制造商价格的100%[310] - 政府对药品定价的审查加强，可能出台更多立法和监管措施，影响公司业务[310] - 产品责任诉讼可能导致公司承担巨额赔偿，限制产品商业化[312] - 公司需向监管机构报告产品导致的不良医疗事件，否则将面临制裁[319] - 公司内部计算机系统或合作伙伴系统可能出现故障或安全漏洞，影响业务[321] - 新冠疫情和其他流行病可能扰乱公司供应链、研发和临床试验，增加成本[326] - 公司可能面临各类诉讼、政府调查和执法行动，影响业务运营[327] - 员工和独立承包商的不当行为可能导致监管制裁和声誉损害[330] - 医疗改革措施可能导致医保和其他医疗资金减少，给产品价格带来下行压力[311] - 公司可能进行战略交易，会增加近长期支出，可能导致股权稀释发行或产生债务等，影响财务状况、流动性和经营业绩[332] - 公司使用净运营亏损结转额和其他税收属性的能力可能因本次发行或其他所有权变更受限[333] - 公司商业成功部分取决于保护知识产权和专利的能力，但专利申请过程有诸多风险和不确定性[336][337] - 公司拥有美国针对tomivosertib和zotatifin的已授权专利，但不确定其他相关专利申请能否获批或已授权专利是否有效[336] - 公司商业成功依赖不侵犯第三方专利和其他专有权利，但产品候选可能面临第三方侵权索赔[345] - 生物技术行业专利诉讼多，公司产品候选可能侵犯第三方专利，索赔会带来诸多不利影响[346][347] - 公司拥有和授权的专利权利可能受第三方权利保留限制，政府对部分专利有相关权利[341] 员工与政策相关 - 截至2021年12月31日，公司有12名全职员工，随着业务发展，需扩充各方面能力或与第三方合作[297] - 2013年4月1日起，《2011年预算控制法案》使医保向供应商的付款每年减少2%，该规定将持续到2030年，2020年5月1日至2022年3月31日暂停执行[209] - 2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减了医保向包括医院在内的几家供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[209] 保险相关 - 公司目前持有约500万美元的产品责任保险，无单次事故限额[316]