罕见病项目突破性疗法认定 - 公司有五个罕见病项目获突破性疗法认定，包括Zokinvy®治疗早衰症、lonafarnib治疗HDV等[10] 临床试验进展 - D - LIVR研究于2021年11月完成入组，计划2022年底公布顶线数据，该研究覆盖超20个国家超100个临床试验点[12] - LIMT - 2研究预计招募150名患者，分布在13个国家的50个临床试验点[13] - LIMT - 2研究目前正在招募患者，目标入组150人[25] - TOGETHER研究已完成超1800名高风险COVID - 19患者入组，2021年12月对1003名患者进行中期无效性分析并建议继续研究，预计2022年第一季度出数据[30] - Avexitide在超25名HI患者中进行了给药，已完成4项针对54名严重难治性PBH患者的临床研究[34][36] - lonafarnib已完成5项针对129名HDV感染患者的2期剂量探索研究[19] - 公司已完成五项LNF治疗HDV的2期试验，涉及129名患者[70] - Lonafarnib 2期项目有129名HDV患者给药，确定两种基于Lonafarnib方案用于注册，3期D - LIVR研究约300名LNF治疗患者（含对照共407名），预计2022年底出48周顶线数据[73][74][75] - LIMT - 1试验中，180μg Lambda治疗组48周时HDV - RNA平均下降2.4 log，60%患者下降≥2 log，40%患者HDV - RNA阴性；120μg治疗组平均下降1.5 log，42.9%患者下降≥2 log，14.3%患者HDV - RNA阴性；24周随访后36%患者实现持久病毒学应答[82] - LIMT - 2研究将纳入150名患者，按2:1随机分配到两个含Lambda治疗组，主要终点是治疗后24周持久病毒学应答[86] - LIFT - 1试验中，24周治疗后77%患者HDV RNA下降>2 log，50%患者HDV RNA低于定量下限或检测不到；48周时23%患者维持HDV RNA低于定量下限或检测不到，55%患者组织学活动指数改善，30%患者组织学活动指数改善>2分[90] - LIFT - 2研究将评估Lambda与Lonafarnib和利托那韦联合治疗30名HDV感染患者，主要终点是治疗后24周持久病毒学应答[92] - 39名KATP HI患者接受Avexitide治疗，包括10名青少年和成人、16名儿童、13名新生儿，治疗耐受性良好，无严重药物相关不良事件[94] - 新生儿和婴儿研究中，Avexitide使平均葡萄糖输注率降低60%[100] - 2018年10月完成的PREVENT 2期研究中，18名患者接受两种剂量方案的avexitide治疗28天，avexitide 30 mg BID和60 mg QD在餐后葡萄糖最低点和餐后胰岛素峰值的主要和次要疗效终点上有统计学意义[107][108] 产品许可情况 - 公司在2010年从默克公司获得lonafarnib许可，在2016年从百时美施贵宝获得lambda许可[15] - 公司于2010年从默克公司获得LNF许可，参考其在超2000名患者中的临床经验[69] - 2010年9月公司与默克签订独家许可协议，发行公允价值0.5百万美元的可转换优先股，需支付至多27.0百万美元开发里程碑款项和分级特许权使用费，2015年5月支付1.0百万美元里程碑款项，D - LIVR有积极数据时需再支付1.0百万美元[153][154] - 2018年5月和2020年11月公司两次修订与默克的独家许可协议，扩大LNF治疗早衰症的使用范围，默克不收取相关里程碑和特许权使用费[156] - 2016年4月公司与BMS签订许可协议和普通股购买协议，支付2.0百万美元现金预付款并发行价值3.2百万美元的157,587股普通股，需支付最高61.0百万美元开发和监管里程碑付款以及最高128.0百万美元商业销售里程碑付款，特许权使用费为中个位数到中十位数[169][171][172] - 2015年9月公司与Tracey McLaughlin和Colleen Craig签订资产购买协议，购买与化合物avexitide相关资产，需支付最高1.0百万美元开发里程碑付款和低个位数特许权使用费，2017年完成2期试验支付0.1百万美元里程碑付款[166][168] - 2019年5月公司与UPenn和CHOP签订许可协议，支付1.0百万美元一次性不可退还发行费，需支付最高2.5百万美元监管里程碑付款和最高18.0百万美元商业里程碑付款，特许权使用费为低个位数[175][176] 疾病相关数据 - 美国约有20名患者有资格接受Zokinvy治疗，全球约400名儿童患有早衰症，全球类早衰核纤层蛋白病患者约200人[38][42][43] - Zokinvy使早衰症患者死亡率降低60%（p = 0.0064），平均生存时间增加至少2.5年[41] - HDV是最严重的病毒性肝炎，致死率高达20%[51] - 全球约2.4亿慢性HBV患者中，4.3% - 5.7%即1000 - 1400万人感染HDV，部分地区HDV感染率高达60%[55] - IFN - alfa治疗HDV，25% - 33%患者可实现HDV RNA检测不到，但超50%患者会出现HDV RNA反弹[61] - 先天性高胰岛素血症（HI）中约60%患者对二氮嗪治疗无效，KATP HI患者中约50%为局灶性疾病，97%局灶性疾病患者部分胰腺切除术后缓解，41%弥漫性疾病患者次全（98%）胰腺切除术后仍有症状，14岁时91%次全胰腺切除术患者患胰岛素依赖型糖尿病[93] - 美国每年约进行24万例减肥手术，欧洲每年约进行90万例，PBH可能影响约10%的Roux - en - Y胃旁路手术患者和2.5%的垂直袖状胃切除术患者[105] 产品认定与专利情况 - 公司的LNF获欧美孤儿药认定，LNF与RTV联用获FDA快速通道和突破性疗法认定[67] - 公司已获得美国、欧洲、中国和日本关于RTV增强LNF治疗HDV感染的专利[68] - 公司对产品候选药物寻求专利保护，也依赖监管排他性、商业秘密等保护业务，计划继续扩大知识产权组合[122][125][126] - 大多数国家人类药物相关发明的标准专利期限是从提交第一个非临时专利或PCT国际申请日期起20年[129] - 公司从默克获得LNF专利组合授权，但在产品预计推出前到期，不过在美国获得LNF与RTV联用治疗HDV感染专利，有效期至少至2035年，另有专利有效期至少至2036年[133][134][135] - 公司从早衰症研究基金会获得治疗早衰症相关专利，有效期至少至2024年，申请的专利期限延长可使其中一项专利保护期延至2029年，新申请专利获批后保护期至少至2039年，LNF获FDA和EMA孤儿药认定，分别有7年和10年监管独占期[136] - 公司从BMS获得lambda专利组合授权，关键美国物质组成专利2025年到期，预计可获5年专利期限延长，若获批BLA，将有12年参考产品独占期和孤儿药独占期，相关专利有效期至少至2037年，部分申请获批后保护期至少至2039年，部分PCT申请获批后保护期至2040年[137][139][140][141] - 公司从斯坦福获得avexitide相关PCT申请授权，美国专利保护期至少至2036年，可申请5年专利期限延长，欧洲专利2036年到期，美国另一专利保护期至少至2037年，部分PCT申请获批后保护期至2039年，avexitide获FDA和EMA孤儿药认定，分别有7年和10年监管独占期[142][143][144] - 公司从宾夕法尼亚大学和CHOP获得治疗高胰岛素血症低血糖相关专利，美国和欧洲专利保护期至2028年[145] 公司业务合作与交易 - 2020年11月20日公司与艾伯维签订资产购买协议，出售罕见儿科疾病优先审评券，艾伯维支付95.0百万美元，交易2021年1月完成，公司与早衰症研究基金会平分收益后，保留约46.5百万美元净收益[157][158] - 2010年12月公司与EGI签订资产购买协议，支付0.4百万美元预付款，后续按产品年净销售额支付低个位数特许权使用费，商业化后十年内可一次性支付0.5百万美元减少支付期限[159][161] - 2012年11月公司向EGI出售与化合物clemizole相关资产，EGI按未来年净销售额支付高个位数特许权使用费[165] 公司费用情况 - 2020年第四季度公司记录3.0百万美元里程碑费用，预计2022年第一季度产生5.0百万美元里程碑费用[172][174] 公司监管与审批情况 - 公司所有产品候选均受美国FDA监管，新药上市需经过漫长、昂贵且不确定的审批过程，包括临床前测试、IND申请、临床试验、NDA或BLA提交等[179][180] - IND提交后需等待30天，若FDA无异议则自动生效，否则需解决问题后才能开始临床试验[183] - 支持NDA或BLA的临床试验通常分三个阶段，部分情况下FDA可能要求批准后进行额外临床试验（4期）[186][190] - 临床试验需向FDA提交进展报告，部分由数据安全监测委员会监督，各阶段试验可能无法按指定时间完成或根本无法完成[191] - FDA收到NDA或BLA申请后有60天时间决定是否受理[194] - 标准申请通常在提交后12个月或受理后10个月内完成审核[195] - 重新提交的申请，FDA承诺根据所需补充信息类型在2个月或6个月内完成审核[197] - 获得RPD指定的药物在美国市场获批后，其赞助商可获得PRV，使用该券可将未来NDA或BLA提交的FDA审核时间从10个月缩短至6个月[204] - 孤儿药指用于治疗美国患病人数少于20万的罕见病或病症的药物[202] - 首个获得FDA孤儿药指定批准治疗某种疾病的活性成分在美国享有7年的市场独占期[202] - 含新分子实体的产品获得优先审核指定后，FDA目标是在60天受理日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审核为10个月[207] 公司团队情况 - 公司管理层团队成员曾参与超20个候选产品获批上市[45] 公司平台策略 - 公司的HDV平台策略包括Lonafarnib和Lambda，有望为HDV患者带来多种治疗选择[89] 公司生产情况 - 公司目前与第三方签订合同进行FDA批准产品Zokinvy及临床候选产品的商业制造，未来也打算如此[115] - 公司已完成lonafarnib药物物质和产品的技术转移，未来HDV临床试验将使用第三方CMO生产的产品[118] - 公司已完成lambda项目从BMS到CRO的技术转移，获得足够库存开展2期和启动3期临床试验，并制造了额外批次[119] 公司竞争情况 - 公司面临来自全球各大制药和生物技术公司的竞争，不同适应症有不同阶段的竞争对手[149][150][151] 公司产品效果情况 - 公司在54名使用avexitide的患者的四项临床研究中证明，对GLP - 1受体的药物阻断可预防低血糖并缓解症状，且无显著药物不良反应[106] - 与安慰剂相比，avexitide两种剂量方案下患者低血糖和严重低血糖发作次数减少，安慰剂组低血糖发生率4.03次/14天，30 mg BID组为2.81次/14天，60 mg QD组为1.56次/14天[112][113] - avexitide获得FDA突破性疗法认定，2020年公司与FDA和EMA就avexitide治疗PBH的单一3期试验达成共识[113] 公司未来计划 - 公司计划评估引进许可机会，以增强产品管线并利用专业知识[47]