公司技术与平台优势 - 公司拥有15种AAVHSCs专有技术，可用于基因整合编辑方法[15] - 多数基于核酸酶的基因编辑公司聚焦基因敲除，公司HR驱动的基因编辑方法旨在实现功能基因整合，有望解决多数单基因疾病[26] - 公司拥有15种新型AAVHSC，可实现无核酸酶基因编辑，基因整合效率处于治疗范围且显著高于基于核酸酶和其他基于AAV的方法[34] - 公司AAVHSCs载体包装大小可达4.7千碱基，能容纳和递送约85%的人类基因组基因[48] - 公司拥有15种新型AAVHSC在美国的物质组成专利的全球独家权利[43] 各产品临床试验进展 - HMI - 102的pheNIX临床试验处于2期，截至2021年9月30日两剂量耐受性良好，有生物活性，目前有15个活跃试验点[16] - 2022年2月18日pheNIX基因疗法试验因需修改风险缓解措施被临床搁置，有患者出现LFT升高但均已解决[16][17] - HMI - 103的pheEDIT临床试验于2021年10月启动1期，预计招募最多9名18 - 55岁患者，预计2022年底更新进展[18] - HMI - 203的juMPStart临床试验于2021年10月启动1期，预计招募最多9名18 - 30岁男性患者，预计2022年底更新进展[19] - 公司完成HMI - 202的IND启用研究，单剂静脉注射可穿过血脑和血神经屏障并持续降低疾病模型脑内硫苷脂[22] - 公司在剂量递增阶段的HMI - 102 1/2期试验中验证了AAVHSC平台在肝脏中的有效性[39] - 公司已启动HMI - 103（用于治疗小儿PKU的基因编辑候选药物）的1期试验[39][41] - 公司启动了HMI - 203（用于治疗成人亨特综合征的体内研究性基因疗法）的1期试验[39][41][43] - 公司正在推进HMI - 104（用于PNH的开发候选药物）通过IND启用研究[39] - 公司正在优化HMI - 202载体，有望为MLD的潜在治疗带来更好的治疗效果[39] - 公司HMI - 102于2019年6月开始成人经典PKU的1/2期pheNIX临床试验，2022年2月试验被临床搁置[68] - 公司HMI - 103于2021年10月开始1期试验，获得治疗PKU神经认知和神经精神表现的快速通道指定[68] - 2021年初进入pheNIX试验的2期扩展阶段，选择6E13 vg/kg和8E13 vg/kg两个剂量，截止2021年9月30日，两剂量耐受性良好，有生物学活性[91] - 2022年2月pheNIX基因治疗试验因需修改风险缓解措施被临床搁置，有患者出现LFTs升高但均已解决[91] - 2021年10月，公司宣布启动HMI - 103的1期试验，预计招募最多9名18 - 55岁苯丙酮尿症（PKU）患者[104] - 2021年10月，公司宣布启动HMI - 203的1期试验，预计招募最多9名18 - 30岁亨特综合征男性患者[107] 公司交易与融资情况 - 2022年3月10日公司与Oxford完成交易成立新公司，公司贡献125名专家团队等资产，获1.3亿美元预付款，Oxford投资5000万美元获80%股权，公司占20% [23] - 自2015年成立以来公司共筹集约7.21亿美元净收益，包括与Oxford的1.3亿美元预付款等[24] - 2022年3月10日公司完成与牛津生物医学解决方案的交易，转让资产获得175,000个普通股权益单位[127][128] - 交易完成时，公司向OXB出售130,000个单位，获得1.3亿美元；OXB向OXB解决方案出资5000万美元获得50,000个单位[130] - 交易完成后，OXB拥有180,000个单位，占80%股权；公司拥有45,000个单位，占20%股权[130] 产品实验数据 - 公司完成了一项在NHPs中的体内生物分布综合研究，测试的11种AAVHSC均穿过血脑屏障和血神经屏障[39] - 公司进行的小鼠实验中，给药470天后，处理组小鼠肝脏内载体基因组水平平均为4.7 ± 2.7个载体基因组/等位基因[52] - 低剂量5e12 vg/kg的AAVHSC15 - mF8 - Luc处理小鼠，肝脏中基因组编辑效率最高达2.8%，平均为0.8%，范围在0.2 - 2.8%[53] - 注射去除剪接受体序列的AAVHSC15 - ∆2AmF8 - Luc后，小鼠荧光素酶表达降低>95%[55] - 公司检测人类AAVS1基因座插入情况，估计99.967%（>220万次读取）的插入发生在目标位点[59] - 公司对100名人类血清供体研究发现，约80%的个体缺乏识别AAVHSCs的抗体[66] - HMI - 102的1/2期pheNIX临床试验剂量递增阶段，低剂量组（2E13 vg/kg）2人、中剂量组（6E13 vg/kg）2人、高剂量组（1E14 vg/kg）2人[83] - 剂量递增阶段截止2020年10月19日，HMI - 102总体耐受性良好，无治疗相关严重不良事件，中剂量组和高剂量组部分患者血浆Phe显著降低[84] - 中剂量组一名患者血浆Phe较基线降低48.6%，Tyr增加81.1%，Phe - Tyr比值降低70.8%，饮食中Phe摄入量较基线增加超100% [85] - HMI - 102在PKU小鼠模型中可使血清Phe降至正常范围，效果持续48周，还能提高血清Tyr水平[92] - 人源化肝脏小鼠模型中，人特异性AAVHSC PAH基因编辑候选物的体内靶向整合率为6%[97][100] - PAH基因整合持续至43周，血清苯丙氨酸（Phe）显著且持久降低[97][101][102][103] - 单剂静脉注射HMI - 202在小鼠模型和非人类灵长类动物中可穿过血脑屏障和血神经屏障，酶活性达到正常水平10 - 15%可能具有治愈潜力[111][113] - 单剂静脉注射HMI - 202在小鼠Arsa敲除模型中，给药52周后脊髓LAMP - 1积累和大脑硫苷脂积累减少[115][117] 疾病市场情况 - 美国PKU发病率约为1/12707，每年约350例，总体患病率为16500例；欧盟患病率为25000例；全球患病率为50000例，每年新增1000 - 1500例[72] - 约75%的膳食苯丙氨酸通常由PAH代谢[71] - 回顾性研究显示，79%的青少年患者未达到推荐的苯丙氨酸（Phe）水平，88%的成年患者不再遵循Phe限制饮食[73] - 美国两个学术中心对152名PKU患者的研究表明，积极监测的患者Phe水平远高于推荐阈值360 μmol/L，66%的经典PKU患者（Phe水平>1200 μmol/L）即使在标准治疗下Phe水平仍较高[74] - 2021年Kuvan全球销售额约为2.86亿美元，Palynziq全球销售额约为2.37亿美元[78][79] - 亨特综合征发病率约为1/100,000至1/170,000男性，严重患者预期寿命10 - 20年[107] - 美国镰状细胞病患者超100,000人，β - 地中海贫血患者超1,000人[122] 公司产品开发目标 - 公司开发PKU潜在疗法有基因治疗和基因编辑两种方法，目标是恢复Phe代谢的正常生化途径，使PAH活性恢复到正常水平的10%或以上可能带来显著改善[80][82] 公司制造能力 - 公司已执行2000升生物反应器规模的多个产品候选药物的制造平台[43] - 公司制造平台已对超450种不同构建体进行扩展和测试，成功执行超550个独特批次的载体[125] - 公司内部开发45种分析方法用于测试、监测和表征产品[126] 公司竞争情况 - 若公司PKU治疗获批，可能与美国基因技术公司、BioMarin等竞争，主要竞争或来自美国基因技术公司和BioMarin[135] - 若公司亨特综合征治疗获批，可能与IZCARGO等获批产品及Avrobio等公司的候选产品竞争[137] - 若公司MLD治疗获批，可能与Libmeldy等获批产品及武田和Passage Bio的候选产品竞争[139] 公司专利与商标情况 - 截至2021年12月31日，公司拥有18项美国已授权专利、9项外国专利和52项美国及国际待决专利申请的独家或共同独家许可[143] - 美国专利期限一般为20年，FDA批准药物或生物制品的专利可申请最长5年的期限延长[144][146] - 公司从COH独家许可的两个专利家族包含美国已授权专利11项、外国已授权专利4项、美国待申请专利15项，其中第一家族9项美国已授权专利预计2031年到期，可延长5年；第二家族2项美国已授权专利预计2035年到期，可延长5年[150][151] - 公司从Caltech共同独家许可的两个专利家族包含美国已授权专利7项、欧洲已授权专利2项、哥伦比亚等国各1项已授权专利、待申请专利19项，7项美国已授权专利预计2034年到期[152][154] - 公司在美国拥有2个注册商标和2个待申请商标，全球拥有29个注册商标和14个待申请外国商标[155] 公司许可协议情况 - 公司与Caltech的许可协议支付初始许可费10万美元，首获许可产品最高支付720万美元里程碑付款，许可产品净销售低个位数百分比版税，分许可收入中高个位数百分比，还发行101,405股普通股[158] - 公司与COH的许可协议支付初始许可费7.5万美元，后续支付450万美元分许可收入，最高支付320万美元潜在里程碑费，许可产品或服务净销售低个位数百分比版税，分许可收入低两位数百分比，还发行154,837股普通股[162] - 2021年8月6日公司收到COH通知，未达成合作里程碑，除哺乳动物治疗领域外独家许可自9月20日起转为非独家，相关版税和分许可费降低[164] - 公司与诺华的合作许可协议于2021年8月26日终止，公司重新获得眼科靶点的全球独家权利[156] 生物制品法规与审批流程 - 美国生物制品上市前需完成非临床测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交BLA等流程，FDA收到BLA后60天内决定是否受理[169] - 公司需在15个日历日内提交IND安全报告，7个日历日内通知FDA意外致命或危及生命的疑似不良反应[178] - 公司提交BLA后，FDA在60天内审查其是否基本完整，接受申请后开始深入审查[183] - 优先审查的BLA，FDA目标审查时间为6个月，标准审查为10个月，从“提交”日期起算[183] - 孤儿药指治疗美国少于200,000人受影响的罕见病药物，获批后有7年排他权[189][190] - 2012年起，公司获批罕见儿科疾病药物可获优先审查凭证，项目授权至2024年9月30日[191][193] - 若药物在2024年10月1日前获罕见儿科疾病指定，2026年10月1日前获批仍可获凭证[193] - 符合条件的生物制品可申请快速通道指定，FDA在60天内确定是否符合[194] - 有初步临床证据的生物制品可获突破性疗法指定，包含快速通道项目特点[194] - BLA需包含产品开发、试验、制造等信息，及评估儿科亚群安全性和有效性的数据[181] - 每个BLA需附带用户费，FDA每年调整，特定情况可减免[182] - 生物制品申请优先审评需有治疗严重或危及生命疾病的潜力且获批后能显著改善治疗等情况；加速批准适用于治疗严重疾病且有治疗获益的产品，获批后可能需进行上市后IV期临床研究[195] - 2017年FDA设立RMAT认定，符合条件的产品可获与FDA更频繁会议、滚动审评和优先审评资格，也可能符合加速批准条件[196][198] - 产品获批后需维持法规合规，包括GMP要求、记录保存等，产品变更通常需FDA预先批准[200] - 获批产品可能需官方批次放行，FDA会对部分产品进行确认测试并开展相关实验室研究[201] - 2010年3月23日签署的《平价医疗法案》包含《生物制品价格竞争与创新法案》，为生物类似药创建了简化审批途径[206] - 生物类似药申请需在参照产品首次获批4年后提交，获批需在参照产品首次获批12年后生效，期间其他公司可申请完整BLA获批后上市竞争产品[208] - 生物制品在美国可获得儿科市场独占权，若获批可在现有独占期和专利期基础上增加6个月[209] 行业监管与市场风险 - 制药公司受额外医疗法规监管，违规可能面临民事和刑事处罚等[210] - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，第三方支付方不断降低报销，政府实施成本控制措施可能限制产品销售[211] - 《平价医疗法案》增加了品牌药制造商向医疗补助计划支付的最低回扣比例从15.1%到23.1%，要求制造商参与医保覆盖缺口折扣计划提供70%折扣等[213]