汇率信息 - 2020年12月31日英镑兑美元汇率为£1.00 = $1.36188[23] 财务数据关键指标变化 - 2020 - 2018年研发费用分别为76149千美元、47043千美元、34191千美元；管理费用分别为26300千美元、16601千美元、6790千美元[26] - 2020 - 2018年净亏损分别为96322千美元、53909千美元、33283千美元[26] - 2020 - 2018年加权平均流通普通股分别为14152843股、6347818股、4621495股[26] - 2020 - 2018年现金及现金等价物分别为229974千美元、73702千美元、16051千美元[28] - 2020 - 2018年营运资金分别为239364千美元、76612千美元、16926千美元[28] - 2020 - 2018年净资产分别为249800千美元、84956千美元、22971千美元[28] - 2020 - 2018年总资产分别为268612千美元、97390千美元、32134千美元[28] - 2020年公司完成美国存托股票首次公开募股，出售8823529股，净收益约14770万美元；承销商行使超额配售权购买1128062股，额外净收益1890万美元，首次公开募股总净收益约16180万美元[43] - 截至2020年12月31日，公司累计亏损2.16亿美元[43] - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物约为2.3亿美元[48] - 公司预计当前现金及现金等价物足以支持自审计合并财务报表发布之日起超12个月的预期运营[49] 业务研发进展 - 公司近期完成了针对最先进候选产品FLT180a的1/2期B - AMAZE临床试验，目标是在2021年底前启动计划中的1/2期剂量确认试验[54] - 公司产品候选药物均处于临床前或临床开发阶段，仅完成FLT180a治疗血友病B的1/2期B - AMAZE临床试验[64] - 公司预计在计划的1/2期剂量确认试验中对FLT180a进行剂量确认，而非原计划的2b/3期关键试验的2b部分，后续还计划进行3期关键试验[64] - 公司正在推进FLT190治疗法布里病的1/2期MARVEL - 1临床试验[64] - 公司收到FDA关于FLT180a 1/2期B - AMAZE临床试验中不同规模生产的研究药物产品特性和可比性的反馈，并修改了临床开发计划[68] 业务研发风险 - 公司尚未证明有能力成功完成3期临床试验或其他关键临床试验、获得监管批准、持续生产商业规模产品等[54] - 公司预计未来几年内不会从产品销售中获得收入，能否盈利取决于能否成功完成候选产品开发并获得监管批准[55] - 公司专注于FLT180a治疗血友病B和FLT190治疗法布里病的研发，因基因治疗技术临床试验经验少，获批风险增加[58] - 公司预计FLT180a的关键临床试验将是支持生物制品许可申请的唯一关键试验，但无法确保FDA接受[58] - 监管要求经常变化，可能会延迟或阻止公司部分或全部候选产品的商业化[60] - 监管审查过程可能会延长，增加开发成本，导致审批延迟或不通过，即使获批也可能有后续限制[61] - 其他公司基因治疗临床试验的不利发展可能导致FDA等改变公司候选产品的审批要求[62] - 新冠疫情已导致公司1/2期MARVEL - 1临床试验出现延迟，计划的FLT180a 1/2期剂量确认试验、FLT201和FLT210临床试验以及FLT190的MARVEL - 2长期临床研究也可能因疫情延迟[74] - 临床开发可能因与监管机构未达成共识、与CRO和试验点未达成协议、招募患者延迟等事件无法成功或及时完成[65] - 公司若无法成功完成临床前和临床开发，可能导致成本增加、无法从产品销售等方面获得收入[66] - 公司产品候选药物若无法证明安全性和有效性，可能导致开发成本增加、无法成功商业化[77][79] - 公司产品候选药物临床试验存在高失败率，临床前和早期临床试验成功不保证后期试验有相同结果[81] - 公司部分试验为开放标签研究，其结果可能无法准确反映产品候选药物的疗效或安全性[83] - 公司可能难以招募临床试验患者，原因包括新冠疫情、负面宣传、竞争试验等，这会导致成本增加、试验延迟或终止[85] - 公司产品候选药物临床试验在国外进行面临诸多风险，如难以招募患者、不同标准、缺乏专业审查团队等[87] - 公司在美国开展临床试验需获得FDA对IND的接受，且不能保证提交的IND会被接受或维持[89] - 公司产品候选药物及其给药过程可能导致严重不良副作用，影响监管批准和商业潜力[91] - 2020年12月，FDA对竞争对手uniQure的血友病B基因治疗项目3期关键试验实施临床搁置，因一名试验参与者初步诊断患肝癌，虽目前认为与产品无关，但不确定[93] - 2020年8月21日，公司1/2期MARVEL - 1临床试验中治疗的1名患者出现2例与FLT190相关的严重不良事件，均在FLT190输注8周后观察到[99] - 公司FLT180a和FLT190临床试验中出现6例与药物相关、因ALT水平升高需额外治疗的严重不良事件（涉及4名不同患者），其中1例为CTCAE 3级事件，1例为1级，4例为2级；3例其他药物相关严重不良事件；5例被认为与FLT180a无关的严重不良事件[100] - 即使能证明严重不良事件与产品无关或已妥善处理，仍可能影响患者招募和临床试验完成，若延迟、暂停或终止临床试验，产品商业前景和营收能力会受影响[101] - 公司无法预测何时或能否获得产品候选药物的监管批准，批准可能针对更窄适应症，审批过程可能不及时，还可能因各种原因延迟或被拒[103] 产品市场情况 - 公司当前产品候选药物针对的罕见病患者群体在美国少于20万，在欧盟少于千分之一，如血友病B发病率约为每3万例男性活产中有1例，美国和五大欧洲市场约有9000名男性患者；法布里病发病率约为男性每4万例中有1例、女性每2万例中有1例，约有9000名确诊患者[86] - 公司产品候选药物的市场机会可能小于预期，实际患者数量可能低于潜在可治疗市场[150][151] - 产品候选药物的商业成功取决于市场接受度，包括疗效、安全性、与替代疗法对比等多方面因素[152][153] - 公司对罕见病患者数量和潜在受益人群的估计可能不准确，新研究可能降低疾病发病率或患病率估计[150] 临床试验数据 - 截至2020年8月21日，公司1/2期B - AMAZE临床试验中，低剂量组3.8e11 vg/kg（B - AMAZE等效命名法下为4.5e11 vg/kg）未观察到ALT升高；8.32e11和1.28e12 vg/kg（B - AMAZE等效命名法下为9.75e11和1.5e12 vg/kg）剂量的两名患者FIX活性水平降至50% - 150%正常范围，6.4e11 vg/kg（B - AMAZE等效命名法下为7.5e11 vg/kg）剂量的患者FIX水平降至低于5% [97] - 最终剂量组8.32e11 vg/kg（B - AMAZE等效命名法下为9.75e11 vg/kg），到第21天，4名患者均实现表达进入正常范围，1名患者出现肝酶升高和FIX表达降低，其余3名患者在预防性免疫方案完成后也出现类似情况[98] 生产相关风险 - 基因疗法制造复杂，公司制造历史有限，可能出现生产问题，导致开发或商业化计划延迟，监管机构可能要求提交产品样本和测试结果，轻微偏差可能导致批次失败或产品召回[104] - 公司生产FLT180a和FLT190的过程复杂，受多种因素影响，可能无法按预期成本或条件生产足够数量产品，新冠疫情导致原材料供应短缺和延迟，预计这种情况会持续[106] - 公司制造过程中的污染、原材料短缺或供应商交付失败可能导致临床开发或营销计划延迟，生物来源的原材料难采购，可能受污染或召回[107] 研发拓展风险 - 公司可能无法成功识别或发现更多产品候选药物，有限资源可能导致错过商业机会，研发投入可能无法产生商业可行产品[108] 患者识别风险 - 公司若无法成功识别足够数量可能从产品候选药物治疗中受益的患者，或识别过程出现重大延迟，可能无法实现药物的全部商业潜力[112] 配套诊断风险 - 公司产品候选药物可能需配套诊断试剂，若无法开发、获得监管批准或识别配套诊断产品，可能延迟或阻止相关产品候选药物的批准，影响商业潜力[113] - 若无法成功开发、获得监管批准用于药物候选者的伴随诊断测试，可能影响药物商业潜力[155][156] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务或未按时完成，可能无法获得产品候选药物的监管批准或商业化[117] - 公司现有和未来的CRO有权在未治愈重大违约的情况下终止协议，部分CRO在特定情况下也可终止协议[119] - 若与第三方CRO的关系终止，公司可能无法及时或以合理商业条款与替代CRO达成协议，影响临床试验和产品商业化[120] - 更换或聘请额外的CRO会增加成本，需要管理层投入时间和精力，可能导致延误[121] - 公司临床研究人员可能与公司存在财务关系，若监管机构认为存在利益冲突，可能影响临床试验数据的完整性和营销申请的批准[123] - 公司依赖第三方进行产品制造和测试，目前与Brammer和Novasep等CMO合作，这些第三方可能面临客户需求竞争[125] - 若第三方制造商未履行合同义务、未按时完成或产能不足，可能影响临床研究的完成和产品候选药物的批准[126] - 公司依赖有限数量的供应商，部分为单一供应商，如依赖Aldevron LLC提供质粒，依赖Pall Corporation提供iCELLis®生物反应器，供应中断可能导致业务受损[134] - 若CMO和CRO无法满足监管要求，公司可能无法获得或维持其设施的监管批准，还可能面临制裁[132] - 公司未来依赖他人制造产品候选药物可能影响未来利润率和产品商业化的及时性和竞争力[133] - 公司依赖供应商存在诸多风险，如供应中断、产品发货延迟等，可能影响临床试验和产品供应[135][138][140] 销售与营销风险 - 公司目前无营销或销售团队，若无法建立有效销售和营销能力或与第三方合作，产品商业化可能不成功[139] - 建立自身销售和营销能力或与第三方合作都有风险，如招聘和培训成本高、可能导致投资损失[140][141] 市场竞争风险 - 公司面临来自大型和专业制药、生物技术公司等多方面的激烈竞争，竞争对手可能有更多资源和优势[144][146][147] 报销相关风险 - 新批准产品的保险覆盖和报销情况不确定，无法获得或维持足够报销可能限制产品营销和收入[157] - 第三方支付方对新产品的覆盖和报销存在重大不确定性，不同支付方的政策差异大[158] - 从第三方支付方获得产品覆盖和报销耗时且成本高，产品可能因不被认为有医疗必要性或成本效益而无法成功商业化[159] - 美国政府实施成本控制计划，如PPACA法案可能降低产品盈利能力，政府加强对产品定价的审查[161] - 美国以外市场药品受政府价格控制和市场监管，公司产品候选药物的报销可能减少，难以获得合理商业收入[162][163] - 政府和第三方支付方控制医疗成本，可能限制新产品的覆盖和报销水平，新的报销指标影响难以预测[165] - 公司产品候选药物针对的孤儿病市场规模小，若无法获得足够报销，将影响产品开发和商业化[166] - 公司基因疗法产品可能提供长期甚至治愈性益处，但政府和支付方可能不愿提供高额报销[167] 知识产权风险 - 公司商业成功依赖知识产权保护，但专利申请过程昂贵耗时，且专利有效性和范围不确定[169][170][172] - 公司可能面临专利优先权或权利纠纷，现有和未来专利可能被挑战、无效或规避[173][174] - 公司严重依赖第三方知识产权许可，若许可终止或出现纠纷，可能失去重要权利并损害产品商业化能力[176] - 公司与UCLB有许可协议，若不履行协议义务，UCLB有权终止许可，公司将无法开发或销售相关产品[177] - 部分许可可能不提供独家使用权，许可的知识产权可能被许可方或第三方使用，专利有被无效或狭义解释的风险[178] - 公司可能需获取额外许可，若无法以合理成本或条款获得，可能需重新设计技术或开发替代技术，否则无法开发或商业化相关产品[179] - 若公司或许可方未能充分保护许可的知识产权，产品商业化能力可能受损[180] - 公司与许可方可能因许可协议产生纠纷，包括权利范围、义务、侵权等问题，可能导致许可终止或限制产品开发和商业化[181][183] - 公司可能需从第三方获取改进技术的许可，若无法获得，可能无法商业化产品或让竞争对手获取重要技术[184] - 若许可终止或专利无法提供预期排他性，竞争对手可推出同类或竞争产品，公司可能需停止部分产品开发和商业化[185] - 公司目前未拥有或许可覆盖FLT190等产品候选物转基因成分的美国物质组成专利，且不确定待决专利申请能否获批[189] - 方法使用专利和配方专利保护有限，可能被挑战有效性，若挑战成功，公司可能失去有价值的知识产权[190] - 公司持有的和引进的专利可能受第三方权利保留限制，美国政府对政府资助的专利技术有包括介入权在内的某些权利，行使这些权利可能对公司业务等产生重大不利影响[192] - 公司依赖保密协议等保护商业秘密，但无法保证与所有接触商业秘密的方都签订协议，也难以防止协议方的不当披露和使用，商业秘密保护措施可能失效[194][195] - 竞争对手或第三方可能合法获取或独立开发公司商业秘密，法院有时不愿保护商业秘密，保护商业秘密可能成本高昂，这些都可能对公司业务等产生重大不利影响[196][197] - 公司商业成功依赖不侵犯第三方知识产权，但生物技术和制药行业知识产权诉讼多，公司可能面临第三方专利侵权指控[198] - 公司所在领域有大量第三方已授权专利和待审批专利申请，产品候选可能引发侵权索赔，公司可能面临专利侵权诉讼[200][201] - 若第三方专利侵权指控成立，公司可能需停止侵权产品候选或技术的开发和商业化，支付高额赔偿，获取专利许可可能成本高或不可行[202] - 公司可能挑战第三方专利的可专利性、有效性或可执行性，但挑战不一定成功，且可能成本高昂、耗费资源[203][204] - 若第三方专利被认定有效且涵盖公司产品候选或技术，公司可能面临复杂专利诉讼，影响公司股价和融资能力[205] - 公司员工等可能被指控不当使用或披露第三方商业秘密，公司可能需参与诉讼，败诉可能导致损失知识产权或人员[206] - 若被认定侵权，公司