财务状况 - 公司自成立以来持续亏损，2019 - 2021年净亏损分别为6130万美元、8050万美元和1.192亿美元，截至2021年12月31日累计亏损3.081亿美元[444] - 公司现有现金、现金等价物和有价证券预计可支撑运营至2024年，但存在提前耗尽资金的风险[453] - 截至2021年12月31日，公司有联邦净运营亏损（NOLs）2.922亿美元和州NOLs 2.885亿美元，其使用可能受限[466] - 公司尚未从产品销售中获得收入，且可能永远无法实现或维持盈利[448] 资金需求与融资风险 - 公司计划未来两年投资至多4500万美元建设约10.4万平方英尺的cGMP合规制造工厂[452] - 公司未来资金需求大，若无法及时筹集资金，可能需延迟、减少或取消产品开发或商业化工作[452] - 公司若通过股权或债务融资等方式筹集资金，可能导致股东股权稀释、运营受限或需放弃技术或产品候选药物的权利[459] 研发阶段与不确定性 - 公司仍处于产品候选药物的早期开发阶段，未启动或完成临床试验[444] - 公司研发工作处于早期，尚未确定用于IND启用研究或临床试验的产品候选药物[469] - 公司有限的运营历史使其业务评估和未来可行性预测存在困难[461] 临床试验风险 - 公司开展临床试验需获FDA对IND申请的接受并确定试验设计，若FDA要求额外临床前研究或满足其他要求，首次临床试验可能延迟[473] - 产品候选药物商业化需完成临床前和临床开发、获多司法管辖区监管和营销批准、建立制造供应等，任一环节失败可能导致产品无法成功商业化[474] - 临床测试昂贵、设计和实施困难、耗时长且结果不确定，无法保证按计划或按时完成，任一阶段失败可能由多种因素导致[481] - 确定和招募足够数量符合要求的患者参与临床试验对公司成功至关重要，若难以招募患者，可能需延迟、限制或终止试验[482][485] - 无法成功完成临床前研究和临床试验可能导致额外成本，损害公司从产品销售等方面获得收入的能力，还可能缩短产品商业化独占期[488] 技术平台风险 - 公司在基因药物研究和制造方面经验有限，在临床开发方面无经验，可能限制成功或延迟开发工作[491] - 公司尚未进行任何IND启用研究或临床试验，需扩大基因药物技术能力，若无法扩大，可能无法按预期开发产品候选药物[492] - 公司非病毒基因药物平台基于未经验证的新技术，难以预测开发时间和成本以及能否获得监管批准[494] - 构成平台的技术新且大多未经验证，临床前研究结果可能无法复制，成功开发产品候选药物需解决诸多问题[495] - 未来非病毒基因药物平台的开发问题可能导致重大延迟或意外成本，也可能无法及时或盈利地开展临床试验或商业化产品[497] 市场竞争与监管负担 - 公司主要适应症血友病A和PKU在部分司法管辖区已有获批疗法，产品候选药物的监管负担可能更重[498] - 公司尚未在人体临床试验中评估任何产品候选药物，非病毒基因药物临床试验有限，无法预测产品候选药物在人体中的安全性[499] - 公司使用的ctLNP递送系统可能会导致免疫反应等不良事件，难以准确预测未来临床试验的副作用[500] - 产品候选药物若出现严重不良事件等问题，公司可能需放弃或限制其开发，对业务产生重大不利影响[503] - 公司处于平台开发的早期阶段，早期临床前研究和临床试验结果可能无法预测后期结果，产品候选药物临床试验失败率高[508] - 公司可能无法成功识别、发现或开发潜在产品候选药物，这将对业务战略、财务状况和股价产生不利影响[509] - 基因药物领域发展迅速，其他公司可能开发出比公司平台更具优势的基因药物，对公司业务造成重大损害[514] - 公司可能因资源分配决策失误，未能利用更具商业潜力的产品候选药物或市场机会[517] 制造设施建设风险 - 公司计划在马萨诸塞州沃尔瑟姆租赁约104,000平方英尺的场地建设cGMP合规设施，但无法保证按时完成建设或获得监管批准[521] - 公司计划建设并运营自有制造工厂，同时在建设期间及之后继续与CDMO合作[527][528] 制造过程风险 - 制造过程存在污染风险，可能影响产品生产进度、运营结果和声誉[530] - 新产品候选药物的制造和配方测试及变更可能导致额外成本或延迟[534] - 分析测试对产品制造很重要，但耗时且资源投入大，结果不佳可能需重复制造和开发活动[535] - 制造方法的变更可能影响临床试验结果，需额外测试和审批，可能延迟产品上市[536] - 监管机构可能要求提交产品批次样品和测试结果，制造过程偏差可能导致批次失败或产品召回[537] 第三方依赖风险 - 公司依赖少数第三方供应商提供药物物质和产品，供应中断可能损害业务[538][539][540][541] - 公司依靠第三方进行产品制造、研究和测试，第三方表现不佳可能导致产品开发延迟[542][544][548] - 新冠疫情可能影响第三方CDMO、CRO和CLRO，导致材料短缺[545] - 公司和合同制造商受严格监管，制造设施需符合法规要求，否则可能面临制裁[549][550][551] - 依赖第三方制造商存在风险，可能导致临床试验延迟、无法获批或影响产品商业化[552][554] - 单一供应商供应中断会造成供应重大中断，更换供应商需资质认证和额外研究，可能导致延迟和成本增加[555][558] - 依赖第三方进行研究和临床试验，若其表现不佳，可能导致研究延迟、终止，影响产品获批和商业化[565][567] 合作风险 - 与第三方合作研发和商业化产品存在风险，若合作不成功，可能无法实现产品市场潜力[569][570] - 合作关系可能导致非经常性费用和支出增加，稀释股权，扰乱管理和业务[573] - 与合作方或战略伙伴发生冲突，可能限制公司战略实施，影响产品开发[574][575] - 若无法以合理商业条款建立合作，公司可能需改变开发和商业化计划[576] - 寻找合适合作方竞争激烈，达成合作协议受多种因素影响[577] - 合作谈判复杂耗时，大型制药公司的业务合并减少了潜在合作方数量[579] - 若无法及时达成合作，公司可能需缩减产品候选药物开发、延迟商业化或增加开支[580] 市场销售风险 - 公司面临众多竞争，包括BioMarin、Moderna等公司，且对手可能有更丰富资源和专业知识[582][584] - 产品获批后可能无法获得足够市场认可，影响产品收入和盈利[586] - 新产品定价、保险覆盖和报销情况不确定，若无法获得足够报销，将影响产品销售和收入[587] - 美国CMS决定新产品医保报销，私人支付方会参考，但各支付方决策可能不同，欧盟报销机构可能更保守[591] - 美国以外市场有价格控制和市场监管，可能延迟或阻止产品商业发布，降低报销和利润[592] - 政府和第三方支付方控制医疗成本，可能限制产品覆盖和报销，公司销售产品将面临价格压力[593] - 公司无销售和营销基础设施，自建或与第三方合作都有风险，可能影响产品商业化[596][597][598] - 生物制品候选药物可能面临比预期更早的竞争，BPCIA规定的12年排他期存在不确定性[599][601][602] - 产品候选药物目标患者群体小，若市场机会小于预期，公司潜在收入和业务将受影响[603] - 公司初期研究和产品开发聚焦罕见遗传病治疗，相关患者群体小，患者数量可能低于预期，或影响公司业务和财务状况[604] 知识产权风险 - 公司成功很大程度取决于获得和维护专利及其他知识产权保护的能力，专利组合尚处早期，申请能否获批不确定[606] - 公司拥有和独家许可的专利申请需在规定时间内提交相应申请才能成为已授权专利，否则可能失去优先权和专利保护[609] - 专利审查过程昂贵、耗时且复杂，公司和许可方可能无法以合理成本及时处理所有必要或理想的专利申请[610] - 生物技术和制药公司的专利地位高度不确定，已授权专利的范围、有效性和可执行性可能被重新解释或挑战[611] - 第三方可能开发与公司技术和产品候选物相关或竞争的技术，并申请或获得重叠或冲突的专利[612] - 专利有有限的寿命，在美国一般为自最早提交的非临时专利申请日期起20年，可能在产品候选物商业化前或后不久到期[615] - 公司开发和商业化产品候选物的权利部分受第三方许可协议条款和条件的约束，违反协议可能导致失去重要知识产权[616] - 公司依赖第三方许可获得某些重要或必要的专利和其他知识产权，许可协议可能规定了勤勉、里程碑付款、特许权使用费等义务[617] - 许可协议可能会因公司重大违约或破产事件被终止，导致公司失去开发和商业化产品候选物的权利，或面临竞争[620] - 公司部分引进许可的专利和知识产权可能受第三方权益限制，第三方共有人可能将权利许可给竞争对手[626] - 公司对第三方许可的专利和专利申请的准备、提交等工作无完全控制权，若许可方工作不力，公司权利可能受损[627] - 公司引进许可的美国政府资助发明的专利权利可能受第三方权利保留影响，美国政府有相关使用和披露权利[628] - 公司在全球保护知识产权成本高昂，美国以外地区权利可能受限，部分国家法律对知识产权保护不足[630] - 许多司法管辖区有强制许可法律和对政府机构或承包商的专利执行限制，可能削弱专利价值[632] - 公司获取和维护专利保护依赖遵守政府专利机构要求，未遵守可能导致专利权利部分或全部丧失[633] - 公司可能无法通过收购和引进许可获得产品候选所需权利，且可能面临竞争和许可条款不利问题[636] - 公司与非营利和学术机构合作时，可能无法按可接受条款获得技术许可，影响研究和商业化[637] - 公司已发布的专利可能在法庭或行政机构被认定无效或不可执行，导致业务受影响[639] - 公司依赖商业秘密保护，但难以防止其被泄露，若泄露可能损害业务和竞争地位[642] 法律合规风险 - 公司及合作方若违反环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款、处罚或承担高额成本，影响业务[559][563] 诉讼风险 - 临床和产品责任诉讼可能使公司资源转移、承担巨额负债，并限制产品候选药物的商业化[518]