新冠疫苗研发与交付情况 - 2020年公司设计出针对COVID - 19的疫苗mRNA - 1273，同年12月18日获美国食品药品监督管理局紧急使用授权，截至12月31日向美国政府交付近1700万剂，向加拿大政府交付几十万剂，2021年有向全球政府交付约5.2亿剂的订单[25] - 截至2021年2月15日，公司的COVID - 19疫苗在欧洲、英国、以色列、瑞士、新加坡和卡塔尔获得额外监管授权，正推进全球多个监管机构和世卫组织的滚动审查[30] - 公司预计2021年能生产7 - 10亿剂COVID - 19疫苗，正努力将2022年潜在供应量提高到最多14亿剂[31] - 公司新冠疫苗已在超30个国家获得授权或有条件批准，已用于数百万患者接种[45] - 公司2021年预计生产7 - 10亿剂新冠疫苗[45] - 公司的COVID - 19疫苗已在数百万患者中接种，并在30多个国家获得使用授权[116] - 截至2020年12月31日，公司已承诺在2021年交付约5.2亿剂新冠疫苗，合同总金额为117亿美元[117][135] - 公司预计2021年生产70000万至10亿剂新冠疫苗，足够为3.5亿至5亿人接种[117] - mRNA - 1273针对有症状COVID - 19疾病的有效性为94.1%，有临床可接受的安全状况[121] - 针对南非首次发现的B.1.351毒株，中和滴度有6.4倍的降低[121] - Phase 3试验中，最终分析基于196例病例，安慰剂组185例，疫苗组11例，疫苗有效性为94% [132] - Phase 3试验中，两剂系列接种后最常见的不良反应是注射部位疼痛，发生率为86.0% [132] - 截至2020年2月15日，超过80%的安慰剂接受者已至少接种一剂公司的新冠疫苗[132] - 2020年12月18日，美国FDA授权mRNA - 1273在18岁及以上人群中紧急使用[134] - 公司2022年潜在供应量有望增加到14亿剂（基于当前100µg剂量）[137] - mRNA - 1273在2°至8°C可稳定30天，在 - 20°C可稳定6个月，室温下可稳定12小时[138] 公司业务战略与管线情况 - 2021年1月公司宣布扩大预防性疫苗管线，新增针对季节性流感、HIV和尼帕病毒的三个开发项目，还计划将呼吸道合胞病毒疫苗项目扩展至老年人，目前有24个mRNA开发项目，13个已进入临床[29] - 公司2021年战略优先事项依次为最大化COVID - 19疫苗影响、加速疫苗开发推进管线、在自身免疫性疾病等领域获取人体概念验证数据、扩大mRNA技术应用[28] - 公司有24个开发项目的多元化管线，其中13个已进入临床，有一款商业产品即新冠疫苗在全球分发[41][42] - 公司目前的24个项目管线涵盖五个治疗领域：传染病、免疫肿瘤学、罕见病、心血管疾病和自身免疫性疾病[45] - 公司目前的开发管线包含24个项目、27个开发候选药物，其中13个已进入临床，另有一个开发候选药物提交了研究性新药申请[108] - 预防性疫苗模态除商业COVID - 19疫苗外，目前还有十个开发候选药物，均为抗病毒疫苗[114] - 自2020年1月以来，公司在预防性疫苗模态中提名了六个新的开发候选药物，包括已在30多个国家获得紧急使用授权或有条件批准的COVID - 19疫苗[103] - 2020年公司指定预防性疫苗和全身性分泌及细胞表面治疗剂模态为“核心模态”[102] - 公司推进针对HIV的两个候选疫苗mRNA - 1644和mRNA - 1574的开发[198] - 公司预计2021年开始mRNA - 1644和mRNA - 1574的1期临床试验[200] - 公司系统性分泌和细胞表面治疗方式有四个开发候选药物，2020年在新的自身免疫治疗领域新增两个开发候选药物[205] 公司财务状况 - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和投资为52.5亿美元，较上一年流动性显著增加[43] mRNA技术相关 - 每个细胞每天有数十万条mRNA制造数亿个蛋白质，典型蛋白质含200 - 600个氨基酸，典型mRNA编码区含600 - 1800个核苷酸[53] - mRNA编码区外还有5'非翻译区、3'非翻译区、5'帽和3'聚腺苷酸尾等四个关键特征[54] - mRNA具有特异性、生物效应可放大和暂时性等关键特征[54] - 公司使用化学修饰的尿苷核苷酸可减少免疫细胞激活，且未显著影响核糖体读取和翻译mRNA序列的能力[58] - 优化mRNA翻译起始和效率，可增加每分子mRNA表达的全长所需蛋白质的平均数量，减少达到相同治疗效果所需的mRNA剂量[60] - 公司设计的含microRNA结合位点的mRNA可选择性杀死癌细胞，保护肝脏等全身组织[63] - 公司开发的专有LNP系统在非人类灵长类动物中以0.2mg/kg静脉注射时，可使脂质从血浆和器官中快速清除[69] - 公司的专有LNP系统通过静脉给药，与现有技术相比，蛋白质生产最多可提高六倍（n = 3只大鼠，显示95%置信区间）[73] - 小鼠肌肉注射3微克mRNA剂量的模型抗原，公司通过mRNA制造工艺科学和工程使CD8 T细胞反应显著改善[78] - 大鼠静脉注射0.5mg/kg mRNA，Relaxin项目中制造工艺Y与制造工艺X相比，分泌蛋白表达的AUC约增加八倍，最大浓度约增加六倍[83] - 临床一期研究中，mRNA - 1944在0.6mg/kg剂量加类固醇预处理队列和两次0.3mg/kg剂量（无类固醇预处理）间隔一周给药，显示出剂量依赖性的抗基孔肯雅病毒抗体水平增加[85] - 小鼠模型中，每月静脉注射mRNA - 3927（1mg/kg，每组n = 6），在6个月的研究期间，与对照mRNA相比，2 - 甲基柠檬酸盐显著且持续降低[86] - 非人类灵长类动物每周静脉注射0.2mg/kg编码人促红细胞生成素的mRNA，显示出重复给药时免疫激活减少[88] - 在非人灵长类动物研究中，以2mg/kg静脉输注含mRNA的专有LNP后6小时，可在肝细胞中检测到报告蛋白表达[90] - 在非人灵长类动物中，以0.1mg/kg静脉注射后，一种专有LNP与另一种相比，可使分泌型报告蛋白延长表达[94] 其他疫苗研发情况 - mRNA - 1653一期试验已完成，一期b试验正在美国健康成人和12 - 59个月儿童中进行[139][145] - mRNA - 1653首次人体剂量范围研究中，124名健康成人参与，疫苗在各剂量水平耐受性良好[146] - mRNA - 1653合并治疗组第1个月与基线的几何平均比hMPV约为6，PIV3约为3 [147] - mRNA - 1345一期试验正在健康年轻人、老年人和RSV血清阳性儿童中进行，截至2021年1月，4个年轻成人队列中的3个已完全入组[157] - 公司计划2021年对mRNA - 1010、mRNA - 1020和mRNA - 1030进行一期研究[158] - 三款季节性流感疫苗mRNA - 1010、mRNA - 1020和mRNA - 1030将于2021年进入临床测试，目标是选出一款进入关键研究[161] - mRNA - 1647最高剂量mRNA疫苗产生的反应比临床估计水平的CytoGam高75倍以上[168] - mRNA - 1647一期临床试验在181名健康成年志愿者中评估安全性和免疫原性[170] - 参与者随机接受安慰剂、30、90、180或300µg的mRNA - 1647，按0、2和6个月的给药计划接种[171] - 300µg mRNA - 1647组中，CMV血清阴性参与者7个月时上皮细胞中和抗体滴度比自然感染基准高17倍，成纤维细胞中和抗体滴度高5倍；CMV血清阳性参与者7个月时上皮细胞中和抗体滴度是基线滴度的13.4倍，成纤维细胞感染中和抗体滴度是基线滴度的7.1倍[172] - 发热在CMV血清阴性治疗组中的报告比例为0 - 55%，在CMV血清阳性治疗组中的报告比例为8 - 75%；3级征集性不良事件中，疲劳在给定剂量队列中的比例为0 - 27%，寒战为0 - 38%，发热为0 - 33%[173] - 二期研究第一部分参与者随机接受安慰剂、50、100或150µg的mRNA - 1647，按0、2和6个月的给药计划接种，3个月中期分析确定100µg剂量用于三期关键疗效研究[175] - 二期研究第一部分约252名健康CMV血清阴性和阳性成年志愿者参与，第二部分约250名健康CMV血清阴性和阳性女性志愿者参与[176] - 公司计划开展mRNA - 1647针对16 - 40岁女性原发性CMV感染的全球3期关键试验，参与者不超过8000人[177] - mRNA - 1893在非人类灵长类动物中以mRNA - 1325 1/20的剂量展现出更好保护效果，公司决定推进mRNA - 1893并停止mRNA - 1325开发[189] - mRNA - 1893的1期试验中，受试者按约4:1比例随机分配接受mRNA - 1893或安慰剂，有10µg、30µg、100µg和250µg四个剂量水平，每个剂量水平有25名黄病毒血清阴性和5名血清阳性参与者[196] - mRNA - 1893在所有剂量水平耐受性良好，所有剂量均在基线黄病毒血清阴性参与者中诱导出强烈的ZIKV特异性中和抗体反应[197] - H7N9疫苗1期试验中，25µg剂量组在第43天（第二次接种后21天）96%的受试者HAI滴度> 1:40[204] 疾病相关背景信息 - hMPV在4% - 15%的急性呼吸道感染患者中被检测到，PIV感染占5岁以下儿童急性呼吸道感染的7% [140][141] - 美国每年超200万5岁以下儿童因RSV感染就医，超8.6万住院，全球约3300万急性下呼吸道感染、320万住院和11.8万死亡[152] - 美国65岁以上成人每年因RSV感染约17.7万住院和1.4万死亡[152] - 季节性流感每年造成300 - 500万严重病例和最多65万死亡，目前许可疫苗总体有效性很少超过60% [158] - 美国育龄女性CMV血清阳性率约为40 - 60%，不到10 - 20%的成年人知晓CMV，工业化国家约0.6 - 0.7%的新生儿每年先天性感染CMV，美国每年约25000名新生儿感染，约20%的感染婴儿出现出生缺陷[164] - 美国约90%的人成年前感染EBV，儿童和青少年晚期血清阳性率分别约为50%和89%，每年约有100 - 200万传染性单核细胞增多症病例，其中超90%由EBV引起[178] - 青少年和年轻成年人EBV血清转化率高，大学年龄段人群每年约为10 - 25%，20岁时血清阳性率约为90%，原发性感染导致传染性单核细胞增多症的比例为35% - 75% [180] - 一种含佐剂重组gp350蛋白的实验性疫苗使181名16 - 25岁健康志愿者中78%的人传染性单核细胞增多症发病率降低[181] - 在西方国家，感染EBV后患传染性单核细胞增多症会使患多发性硬化症的相对终生风险增加超2倍；在东亚，80 - 99%的鼻咽癌与EBV有关；在非洲，约95%的地方性伯基特淋巴瘤病例与EBV有关；全球约1.5%的癌症死亡归因于EBV相关恶性肿瘤[182] - 全球约3800万人感染HIV，美国有120万，每年约200万新增感染，约69万人死于相关并发症，2000 - 2015年全球在HIV防治上花费5626亿美元[201] - 尼帕病毒感染的病死率估计为40 - 75%[203] - 基孔肯雅热在2005 - 2015年疫情中至少造成300万病例，多达50%的感染者会出现严重和慢性关节炎样病症[210] - 截至2016年4月，基孔肯雅热病例已在全球103个国家和地区报告，包括美洲46个国家和地区[211] 公司其他业务相关 - 公司平台的投资支撑了六个现有模式的创建并帮助建立了基础知识产权[48] - 公司当前的24个项目管线依赖数百项小进展和10年在三个核心科学领域的研究与投资[49] - 公司已创建六种mRNA药物模态，包括预防性疫苗、癌症疫苗等[93] - 公司获BARDA高达约1.25亿美元合同用于开发Zika mRNA疫苗[189] 全球疫苗市场情况 - 2019年全球疫苗市场规模为350亿美元，创新疫苗定价通常是季节性流感疫苗的5 - 20倍[115] 重组蛋白治疗药物市场情况 - 重组蛋白治疗药物专注于分泌蛋白，全球年销售额超2000亿美元[208]