临床试验进展 - 2023年1月IMerge 3期临床试验报告积极顶线结果，达到8周输血独立性率主要终点和24周输血独立性率关键次要终点，P值均小于0.001 [19] - IMpactMF 3期临床试验以总生存期为主要终点，目前正在招募患者，预计2024年进行总生存期中期分析，2025年进行最终分析 [22] - IMproveMF 1期联合临床试验于2021年4月对首例患者给药，目前正在招募一线中危 - 1、中危 - 2或高危骨髓纤维化患者 [22] - IMpress研究者发起的2期临床试验计划2023年开放首个临床站点，针对中危 - 2或高危骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病 [22] - IMerge Phase 3试验共招募178名患者，按2:1随机分配至imetelstat组（n = 118）和安慰剂组（n = 60）[54] - 试验达到主要终点8周TI率和关键次要终点24周TI率，imetelstat组8周TI率为39.8%（47/118），安慰剂组为15.0%（9/60）；24周TI率imetelstat组为28.0%（33/118），安慰剂组为3.3%（2/60）[54][60] - imetelstat组和安慰剂组患者中位年龄分别为71.5岁（44 - 87）和73.0岁（39 - 85），中位RBC输血负担均为6单位/8周[56] - 截至2022年10月13日，imetelstat组和安慰剂组治疗进行中的患者比例分别为22.9%（27/118）和23.7%（14/59）[58] - imetelstat组和安慰剂组治疗中断的患者比例分别为77.1%（91/118）和76.3%（45/59）[58] - imetelstat组和安慰剂组患者死亡比例分别为0.8%（1/118）和3.4%（2/59）[58] - 达到8周TI的患者中，imetelstat组中位血红蛋白增加3.6 g/dL，安慰剂组为0.8 g/dL；峰值血红蛋白分别为11.3 g/dL和8.9 g/dL[63] - 在各低风险MDS亚型中，imetelstat组与安慰剂组相比均观察到具有统计学意义的8周RBC - TI，如RS +亚型中imetelstat组为45.2%（33/73），安慰剂组为18.9%（7/37）[66][67] - 对于RS +和RS -亚型，imetelstat组在8周和24周TI方面均较安慰剂组有统计学意义的改善[70] - imetelstat组实现持久输血独立的中位TI持续时间接近一年（95% CI：26.9，83.9周），安慰剂组约为13周（95% CI：8.0，24.9周）[60] - 8周输血独立（TI）应答者比例，Imetelstat组为45.2%（n = 33），安慰剂组为18.9%（n = 7），P值0.016[71] - 24周TI应答者比例，Imetelstat组为32.9%（n = 24），安慰剂组为5.4%（n = 2），P值0.003[71] - 按IWG 2018标准，HI - E应答率Imetelstat组为42.4%（n = 50），安慰剂组为13.3%（n = 8），P值<0.001[73] - Imetelstat 8周TI应答者中位TI持续时间为1年，血红蛋白水平中位升高3.6 g/dL，SF3B1、TET2、DNMT3A和ASXL1突变的变异等位基因频率下降超50%[75] - 最常见血液学毒性中，Imetelstat组血小板减少症发生率75.4%（n = 89），中性粒细胞减少症发生率73.7%（n = 87）[80] - IMpactMF试验计划招募约320名患者，评估9.4mg/kg伊美司他的疗效，试验设计有超85%的把握检测到死亡风险降低40% [88][90] - 截至2022年12月31日，IMpactMF选定的165个站点中有140个开放患者入组，预计2024年完成全部入组，2024年进行OS中期分析，2025年进行最终分析 [91] - IMbark 2期试验中，高剂量组患者中位OS为28.1个月，是医学文献报道的近两倍；与真实世界数据相比，伊美司他治疗患者中位OS为30.7个月，是BAT治疗患者的两倍多，死亡风险降低65% - 67% [94] - IMbark试验中，9.4mg/kg剂量组24/59（41%）患者出现3/4级血小板减少症，19/59（32%）患者出现3/4级中性粒细胞减少症，1/59（2%）患者出现3级发热性中性粒细胞减少症，3/59（5%）患者出现3/4级出血，6/59（10%）患者出现3/4级感染 [96] - IMproveMF 1期试验分两部分，每部分预计最多入组20名患者，截至2022年12月31日，美国有2个临床站点开放入组，计划2023年开放剩余站点 [97][98][99] - IMpress 2期试验计划2023年开放首个站点，在3个临床站点开展，主要终点是总体缓解率 [100][101] 药物申请与上市计划 - 基于IMerge 3期和2期积极数据，公司计划2023年年中向美国FDA提交新药申请，2023年下半年向欧洲提交上市许可申请 [20] - 若美国FDA按预期时间批准，公司预计2024年上半年在美国低风险骨髓增生异常综合征市场推出imetelstat；若欧洲EMA批准，预计2024年底在欧洲推出 [20] - 计划2023年年中在美国提交Imetelstat新药申请（NDA），下半年在欧洲提交上市许可申请（MAA）[85] - 若NDA获批，预计2024年上半年Imetelstat在美国低风险骨髓增生异常综合征（MDS）市场商业推出[85] - 若MAA获批，预计2024年底Imetelstat在欧洲低风险MDS市场商业推出[85] 药物市场相关情况 - 若监管机构批准，2030年imetelstat在美国和欧洲主要市场的潜在峰值市场机会约为30亿美元，其中低风险MDS约为12亿美元，复发/难治性MF约为18亿美元[24] - 美国MDS患者约6万人，每年新增约1.6万例，约70%患者诊断时属于低风险组[48] - 美国MDS病例中高达30%会转化为AML，导致总体生存率降低[47] - 美国约有13000名骨髓纤维化（MF）患者，每年约3000例新发病例，高达20%的MF患者会发展为急性髓系白血病（AML）[86] - 约70%的MF患者为中 - 2或高危疾病，JAK抑制剂治疗失败或无反应患者尚无获批药物治疗，停用鲁索替尼后中位生存期约14 - 16个月[87] - 低风险MDS当前标准治疗方法是使用ESA，imetelstat治疗有潜在有意义且持久的输血独立性等优势[133][134] - 若获批用于治疗低风险MDS，imetelstat将与ESA、免疫调节剂、低甲基化剂等多种现有疗法竞争[135] - 低风险骨髓增生异常综合征（MDS）有多种处于3期开发的疗法，如FibroGen的罗沙司他、百时美施贵宝的Onureg、江苏恒瑞医药的恒曲等[136] - 低风险MDS还有多个1期和2期临床试验的药物，如Lixte Biotechnology的LB - 100、BerGenBio的bemcentinib等[137][138] - 中2或高危骨髓纤维化（MF）复发/难治患者停用主要JAK抑制剂后中位总生存期（OS）为14 - 16个月[139] - MF有多种处于3期开发的疗法，如葛兰素史克的莫米松替尼、MorphoSys的pelabresib等，部分可能早于imetelstat获批[142] - imetelstat若获批用于MF治疗，将与已获批的JAK抑制剂如Incyte的Jakafi、新基的Inrebic等竞争[141] 药物特性与相关资格 - imetelstat的IC50在无细胞试验中为3 - 9 nM，单剂量动力学显示血浆半衰期为4 - 5小时[43] - imetelstat获FDA两项快速通道指定，分别用于治疗特定低风险骨髓增生异常综合征和特定中危 - 2或高危骨髓纤维化 [22] - 2015年6月和12月，imetelstat获FDA针对骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征的孤儿药指定；2015年12月和2020年7月，获EMA针对骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征的孤儿药指定 [23] - 2021年10月，公司通过获得创新护照，使imetelstat得以进入英国创新许可和准入途径，用于治疗低风险骨髓增生异常综合征 [23] - 若2024年上半年imetelstat在美国低风险MDS获批，将拥有7年孤儿药市场独占权至2031年上半年[27] - 若2024年下半年imetelstat在欧洲低风险MDS获批，将拥有12年孤儿药市场独占权至2036年下半年[29] - 公司拥有伊美司他全球权利，在美国、欧洲和其他国家拥有相关已授权专利，后续创新和专利申请可能提供更晚到期的专利保护 [109] - 美国物质组成专利保护期至2025年12月，MDS和MF治疗方法专利权利于2033年3月到期；欧洲物质组成专利保护期至2024年9月，MDS和MF治疗方法专利权利于2033年11月到期[111][112] - 若2024年上半年美国低风险MDS药物获批，产品组成专利期限最多可延长5年至2030年12月；若2024年下半年欧洲低风险MDS药物获批，MDS治疗方法专利期限最多可延长5年至2038年11月[113] - 2015年6月和12月，FDA分别授予imetelstat治疗MF和MDS孤儿药资格；2015年12月和2020年7月，EMA分别授予imetelstat治疗MF和MDS孤儿药资格[116][120] - 若2024年上半年美国低风险MDS药物获批，预计根据哈奇 - 韦克斯曼法案获得排他权至2029年上半年，根据孤儿药法案获得市场排他权至2031年上半年[117] - 若2024年下半年欧洲低风险MDS药物获批，预计获得10年排他权至2034年下半年；若维持孤儿药资格，可获得市场排他权至2034年下半年；若完成儿科调查计划，市场排他权可再延长2年至2036年下半年[121][122] - 2017年10月，FDA授予imetelstat治疗特定MDS患者快速通道资格；2019年9月，FDA授予imetelstat治疗复发/难治性MF快速通道资格[124] - 2021年10月，公司通过获得imetelstat治疗低风险MDS的创新护照，得以进入英国药品和保健品监管局（MHRA）的创新许可和准入途径（ILAP），该途径可加速评估和滚动审查上市许可申请（MAA），评估时间为150天[153] 公司财务状况 - 公司自成立以来运营产生重大亏损和负现金流，预计未来仍将产生重大费用和亏损 [17] - 截至2022年12月31日，公司拥有约1.731亿美元现金、现金等价物、受限现金以及流通和非流通有价证券[25] - 2023年1月10日，公司完成普通股包销公开发行，净现金收益约2.133亿美元[25] - 2023年1月1日至3月9日，公司从已发行认股权证的行使中获得5980万美元现金收益[25] 公司业务合作与研发计划 - 公司与MD安德森癌症中心合作开展伊美司他在淋巴造血系统恶性肿瘤的临床前研究，初步结果于2022年11月发表 [103] - 公司启动发现计划以确定潜在的下一代口服端粒酶抑制剂先导化合物 [104] - 2016年9月，公司授予杨森制药相关技术许可，该许可于2021年4月12日终止，专利权利回归公司[125] - 自2018年9月起，公司委托第三方合同制造商并重建自身供应链来生产imetelstat[130] 公司面临的外部影响 - 新冠疫情持续对公司业务产生广泛、不断演变和不可预测的影响，若疫情恶化，所有计划和时间预期将延迟或中断 [105] 公司监管与法规环境 - 新药上市前需经FDA严格的临床前和临床试验及审批流程，包括提交研究性新药申请（IND）、进行三个阶段临床试验、提交新药申请（NDA）等，FDA可随时暂停试验，获批后仍需持续合规[148][149][150][151] - 在欧洲和其他地区开展临床试验需向当地监管机构提交申请并获批准，各地区审批流程不同但与FDA类似，欧盟有集中审批程序[152] - 公司可能受联邦、州和外国司法管辖区的额外监管，如反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、隐私和安全及医疗专业人员付款阳光法等[154] - 《联邦反回扣法》禁止药企为诱导联邦医疗项目业务而给予报酬，《患者保护与平价医疗法案》修订了该法的意图要求[155] - 欧盟 GDPR 对不合规企业处以最高 2000 万欧元或全球年收入 4%的罚款，以较高者为准[161] - 2022 年 8 月 16 日，拜登签署《降低通胀法案》，要求 HHS 协商药品价格，对超通胀涨价的药品和生物制品征收回扣，2023 财年逐步生效[164] - 《降低通胀法案》将医保补贴延长至 2025 年计划年度，2025 年起消除 Medicare Part D 计划的“甜甜圈洞”[166] - 2011 年《预算控制法案》规定，2013 年 4 月 1 日起，医保向供应商的付款每年最多削减 2%，至 2031 年，2022 年削减 1%，最后财年最多削减 4%[167] - 2012 年《美国纳税人救济法案》减少了医保向医院和影像中心等供应商的付款[167] 公司人员情况 - 截至 2023 年 1 月 31 日，公司总裁兼首席执行官兼董事长 John A. Scarlett 72 岁[168] - 截至 2023 年 1 月 31 日，公司执行副总裁兼首席财务官兼财务主管 Olivia K. Bloom 54 岁[168] - 截至 2023 年 1 月 31 日，公司执行副总裁兼首席医疗官 Faye Feller 40 岁[168] - 截至 2023 年 1 月 31 日，公司执行副总裁兼首席运营官 Andrew J. Grethlein 58 岁[168] - 截至 2023 年 1 月 31 日，公司执行副总裁兼首席商务官 Anil Kapur 53 岁[168] - 截至