产品授权与合作 - 2020年11月，公司授予费森尤斯制药（Vifor Pharma）ANG - 3777在所有肾脏适应症（除大中华区外）的独家、全球含特许权使用费许可[240] - 2018年8月，公司授予信旺（Sinovant）ANG - 3777在大中华区用于人类和动物所有治疗用途的独家、含特许权使用费许可[241] - 2019年，公司与密歇根大学签订分包商协议，为ANG - 3070在肾病综合征的研究提供资金，项目期间需向其提供最高52万美元[244] 药品审批流程 - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此之前提出相关担忧或问题[251] - 为获得NDA批准，人体临床试验通常分为三或四个阶段，阶段可重叠或组合[253] - 提交NDA需向FDA支付大量申请用户费，除非适用豁免或免除条款[259] - FDA收到NDA后有60天时间决定是否受理申请[261] - 根据《处方药用户费法案》（PDUFA），FDA对标准审评的NDA申请审评时间为10 - 12个月，优先审评的为6 - 8个月[261] - 符合条件的新药产品有资格获得快速通道指定，其赞助商在产品开发期间可与审评团队频繁互动，提交NDA后可能有资格获得优先审评[269] - 快速通道产品还可能有资格进行滚动审评，前提是赞助商提供NDA各部分提交时间表，FDA同意接受且认为时间表可接受，并在提交第一部分时支付所需用户费[269] - 优先审评指定意味着FDA目标是在60天提交日期后的6 - 8个月内对营销申请采取行动，标准审评为10 - 12个月[271] 药品独占权与指定 - 孤儿药指在美国影响少于20万人，或超20万人但开发和销售成本无法从美国销售中收回的疾病或病症的药物[275] - 获得孤儿药指定的产品首次获FDA针对指定疾病的批准，可获7年孤儿药独家批准权[276] - 提交儿科数据的NDA申办者可获6个月儿科独占权，附加到现有独占权期限上[279] - 新化学实体（NCE）获批NDA可获5年非专利独占权，4年后含IV段认证的申请可被接受[292] - 非NCE药物因变更获批且有新临床研究，可获3年独占权，期间FDA可接受申请并开始审评[293] - 公司获得ANG - 3777改善肾功能和预防肾移植后DGF的孤儿药指定，但开发“降低DGF严重程度”适应症时，可能需额外指定才有资格获得孤儿药排他权[411] - 美国孤儿药排他期为7年，欧洲为10年，欧洲排他期在特定情况下可减至6年[410] - ANG - 3777作为新化学实体有资格获得5年的营销排他权，其DGF适应症获批后有7年孤儿药排他权[433] 仿制药与特殊NDA申请 - Hatch - Waxman修正案为仿制药建立了简略FDA批准程序，通过提交ANDA获批[285] - 505(b)(2) NDA可用于先前批准药物的修改，若依赖FDA先前安全有效性认定科学合理，可免某些临床前或临床研究[287] - ANDA或505(b)(2)申请人提交IV段认证后，需在20天内通知NDA持有者和专利持有人，若45天内被起诉，FDA暂停批准30个月[290] 政策法规影响 - 2010年3月ACA法案将品牌药制造商向Medicaid支付的最低回扣从15.1%提高到23.1%[311] - 2017年国会通过Tax Act，取消了ACA对未维持医保覆盖人群的“个人强制保险”税[312] - 自2018年起ACA面临多项司法和国会挑战，美国最高法院正在审查相关案件[312] - 除2020年5月1日至2021年3月31日暂停外，2030年前Medicare向供应商的付款每年削减2%[312] - GDPR规定对违规公司的罚款最高可达2000万欧元或全球年收入的4%，以较高者为准[318] - 英国脱欧后，违反相关数据保护法的公司罚款最高可达1750万英镑或全球营业额的4%，以较高者为准[318] 公司基本信息 - 截至2021年1月1日，公司约有53名全职员工和22名顾问[319] - 公司于1998年4月6日在特拉华州注册成立[321] - 公司总部位于加利福尼亚州旧金山[321] - 公司主要执行办公室位于纽约州尤宁代尔查尔斯·林德伯格大道51号[321] 公司财务与运营状况 - 公司是晚期生物制药公司，尚无获批销售产品，至今未产生产品收入，自成立以来已遭受重大损失，预计未来仍会亏损[328][343] - 为实现目标，公司需要大量额外资金，但可能无法以可接受的条件获得资金，这可能导致临床试验或运营延迟、受限、缩减或停止[328] - 公司运营历史上主要通过政府赠款和合同获得资金，未来可能无法再通过这些机制获得额外资金[328] - COVID - 19可能对公司业务（包括临床试验）和财务状况产生不利影响[329] - 公司业务目前很大程度上依赖ANG - 3777的商业成功，若无法成功商业化，业务将受到重大损害[332] - 公司面临来自其他生物技术和制药公司的竞争，若竞争不力，经营业绩将受影响[335] - 公司目前依赖单一第三方供应商制造和供应药物原料及潜在未来商业产品，供应商表现不佳可能会延迟产品开发和商业化[335] - 公司股票价格可能波动，公开市场大量出售股票可能导致股价下跌，未来融资出售股票可能导致股东立即摊薄和股价下跌[337] - 不稳定的市场和经济状况可能对公司业务、财务状况和股价产生严重不利影响[340] - 截至2020年12月31日，公司从美国政府获得约6880万美元的赠款和合同，通过发行和出售债务及股权证券筹集了总计1.141亿美元的毛收入，还在2020年11月从维福制药获得3000万美元的前期付款，拥有现金及现金等价物3460万美元[345] - 2020年和2019年公司净亏损分别为8010万美元和4070万美元，截至2020年12月31日，累计亏损为1.606亿美元[346] - 公司预计在可预见的未来将继续产生净亏损，且随着产品推进临床试验和临床前开发、寻求监管批准等，费用和运营亏损将增加[346][348] - 公司估计目前的现金及现金等价物，加上持续的赠款资金和2021年2月首次公开募股的现金收益，至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求，但仍需大量额外资金[353] - 公司未来资金需求取决于产品研发的范围、进度、结果和成本，临床试验结果，能否利用FDA加速开发和批准计划等众多因素[354][356] - 公司预计在产品产生显著收入前，将通过公开发行或私募股权、债务融资等方式为运营融资，但可能无法以可接受的条款获得足够资金[357] - 自成立至2020年12月31日，公司主要从美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会和美国国防部获得政府赠款和合同资金，目前有多项赠款申请正在审核中，预计可获得约70万美元的研究成本报销[360][361] 临床试验相关 - 公司目前正在推进ANG - 3777针对三个适应症的临床开发，ANG - 3070在澳大利亚72名健康志愿者中进行1期临床试验，其他候选产品处于临床前开发阶段[352] - COVID - 19可能对公司业务和临床试验造成不利影响，包括患者招募延迟、临床站点启动困难、关键临床试验活动中断等[362] - 自2020年2月以来，公司各临床试验的患者招募受到COVID - 19公共安全限制的影响，可能延迟临床试验的顶线结果时间[365] - 公司目前无获批上市产品，产品获批需经漫长、昂贵且结果不确定的过程[369] - 公司主要候选产品ANG - 3777处于后期临床开发阶段，其3期注册试验结果能否获批及商业化不确定，且FDA目前不同意其3期试验修改后的主要终点[373][374] - 公司曾因多种原因终止ANG - 3777在DGF和CSA - AKI以外适应症的2期临床试验[375] - 制药行业大量在研药物中仅小部分获FDA等监管机构批准，且无监管机构批准过类似ANG - 3777作用的化合物[376] - 公司正在进行或计划进行ANG - 3777和ANG - 3070的多项临床试验，试验开始、入组和完成的延迟或困难会增加成本并限制获批[381] - ANG - 3777的3期注册试验于2016年开始入组，因资金限制出现延迟，2020年2月起各临床试验受COVID - 19疫情影响[382] - 若公司或合作伙伴需进行额外临床试验或临床前研究，会损害产品获批和销售创收能力[387] - 公司从未完成3期注册试验或提交NDA，早期临床试验结果不能预测未来结果，产品可能在后期试验中结果不佳或无法获批[388] - 临床试验设计缺陷可能到后期才显现，公司设计和执行支持监管批准的临床试验经验有限[390] - 公司无法确定临床或临床前试验能否证明产品有足够疗效和安全性以获监管批准[394] - 公司ANG - 3777的3期注册试验即便成功，也不能保证获得加速批准，若无法获得和维持监管批准等，业务、财务状况和经营成果将受重大不利影响[397] - 公司虽获得ANG - 3777预防DGF的快速通道指定，但不能保证加快审查或获批，申请其他FDA加速项目也可能失败[402] - 若NDA获得优先审查，FDA将在确认收到申请后6个月内采取行动，标准审查为10个月，不能保证公司提交的NDA符合优先审查条件[406][407] - ANG - 3777的3期注册试验中接受心脏死亡后捐赠肾脏的患者比例上限为20%[425] 产品专利相关 - 公司含ANG - 3777的药物组合物及使用方法的已授权专利，在美国有效期至2024年，其他司法管辖区至2023年[411] - ANG - 3777的已授权专利申请药物组合物和使用方法的专利有资格获得长达5年的专利期限延长[433] - ANG - 3777的美国固体形式专利将于2040年到期，国际专利合作条约申请若获批专利也将于2040年到期[433] - 声称ANG - 3777药物组合物和治疗方法的已授权美国专利预计2024年到期[433] - 收到IV段认证通知后，专利所有者或新药申请持有者有45天时间在联邦地方法院提起专利侵权诉讼[437] - 提起专利侵权诉讼后，美国食品药品监督管理局对竞争对手的申请有30个月的批准延期[437] 产品开发计划 - 公司计划开发ANG - 3777用于DGF和CSA - AKI并寻求监管批准[429] - 公司正推进ANG - 3070从1期健康志愿者研究进入2期开发[429] - 公司初始重点是AKI，还考虑ANG - 3070用于原发性蛋白尿肾病患者和潜在非蛋白尿肾病高进展风险患者[429] 产品获批后情况 - 获批NDA产品每年需缴纳项目费用，生产等程序需符合cGMPs[282] - 公司产品获批后将面临持续监管义务和审查，不遵守规定或产品出现问题会面临处罚，获批产品后续发现问题可能导致产品受限、召回等后果[398][399] 产品安全问题 - 产品候选药物可能有不良副作用，会延迟或阻止营销批准，获批后也可能被撤市、加安全警告或限制销售[415] - 临床试验结果若显示产品候选药物有安全问题或不良副作用，可能中断、延迟或停止试验，导致监管拒绝批准或加限制性标签警告[416] - 监管对药物安全问题关注度增加，可能使FDA对临床试验更谨慎，数据审查更严格，导致额外费用和获批延迟或失败[416]