公司基本信息 - 公司是生物制药公司，研发GeneTACTM分子，用于治疗遗传性核苷酸重复扩增突变疾病[28] - 公司创始人Pratik Shah有超30年生物制药公司创立和领导及医疗投资决策经验，Aseem Z. Ansari是转录调控和DNA靶向分子国际先驱[55] - 公司于2017年12月18日在特拉华州注册成立，主要行政办公室位于加利福尼亚州卡尔斯巴德[152] - 截至2023年12月31日，公司有58名全职员工，其中22人拥有博士或医学学位，团队约有124个全职等效人员[153] FA项目进展 - 2022年2月，公司DT - 216的IND获FDA批准开展1期临床试验；12月，SAD 1期临床试验初始数据积极，最高反应队列中FXN mRNA增加超两倍[44] - 2023年8月，公司完成DT - 216的MAD 1期临床试验，血浆和肌肉暴露是短暂的，但足以使FXN mRNA显著增加，有五例轻度至中度注射部位血栓性静脉炎[44] - 公司因担心高剂量多次给药会加重注射部位血栓性静脉炎，在300mg队列完成1期试验剂量递增，后开发新配方DT - 216P2，预计2024年底完成GLP研究，2025年启动临床试验[45][46] - 2022年12月，FA项目DT - 216单剂量递增1期临床试验初始数据积极，最高响应队列FXN mRNA增加超两倍[28] - 2023年8月，DT - 216多剂量递增1期临床试验显示血浆和骨骼肌组织中DT - 216水平短暂，有5例注射部位血栓性静脉炎[28] - 公司开发DT - 216改进配方DT - 216P2，非临床研究显示其血浆水平更高更持久，注射部位耐受性良好[28] - 公司预计2024年底完成GLP研究，2025年启动DT - 216P2在FA患者中的临床试验[28] - 2022年2月，公司FA项目先导小分子DT - 216的新药研究申请（IND）获FDA批准开展1期临床试验[69] - 2022年12月，单次递增剂量（SAD）1期临床试验显示DT - 216耐受性良好，最高响应队列中FXN mRNA增加超两倍[70] - 2023年8月完成多次递增剂量（MAD）1期临床试验，参与者随机分配至安慰剂、100mg、200mg和300mg队列（N分别为9、3、8、9）[70] - MAD试验中，300mg队列FA患者在第三次每周给药两天后，FXN mRNA较安慰剂组显著增加（p < 0.05）[71] - DT - 216P2在非临床研究中血浆药代动力学（PK）更高且更持久，注射部位耐受性良好[72] - DT - 216P2静脉注射剂量为原DT - 216产品候选物1/10 - 1/4时，第1天和第7天血浆药物水平高10至>100倍[74] - 公司计划2024年底完成DT - 216P2的GLP研究，2025年启动其在FA患者中的临床试验[77] - 2022年3月，公司完成先导FA GeneTAC™小分子DT - 216首个队列单次给药（SAD）1期临床试验给药[157] - 2022年12月和2023年8月，公司分别公布DT - 216的SAD和多次给药（MAD）1期临床试验初始数据[157] - 2023年10月，公司撤回DT - 216的研究性新药申请（IND），计划提交新候选药物DT - 216P2的IND[157] - 2022年12月公布DT - 216的SAD 1期临床试验初始数据，2023年8月公布MAD 1期临床试验初始结果，显示DT - 216总体耐受性良好，但SAD试验中有3名患者出现注射部位血栓性静脉炎，MAD试验中有5名患者在100mg、200mg和300mg剂量下出现该症状[168] - 因MAD 1期临床试验中出现注射部位血栓性静脉炎及对高剂量多次给药的担忧，公司决定开发DT - 216P2，原计划2023年下半年推进原DT - 216进入2期试验[169] - 2022年12月公司报告先前DT - 216产品候选药物SAD 1期临床试验的初始数据，Cohorts 1 - 5的初始安全结果显示，单次服用后DT - 216总体耐受性良好，但有3名患者出现轻度或中度注射部位血栓性静脉炎，且无需治疗即可缓解[182] - MAD 1期临床试验中，DT - 216在所有三个剂量水平（100mg、200mg和300mg）的5名患者中观察到自限性注射部位血栓性静脉炎，而在SAD 1期临床试验中仅在较高剂量（400mg和600mg队列）中观察到[182] - 公司原计划在2023年下半年将先前DT - 216产品候选药物推进到2期，但鉴于MAD 1期临床试验中观察到的注射部位血栓性静脉炎以及对多次给药高剂量时注射部位血栓性静脉炎可能恶化的担忧，决定开发DT - 216P2[182] - 公司于2023年10月撤回先前DT - 216产品候选药物的IND，并计划提交DT - 216P2的新IND[183] - DT - 216在MAD 1期临床试验较低剂量水平的患者中观察到注射部位血栓性静脉炎，原计划2023年下半年推进至2期，后决定开发改进配方的DT - 216P2[211] - 公司于2023年10月撤回了先前DT - 216产品候选药物的研究性新药申请（IND），计划提交DT - 216P2的新IND申请[211] FECD项目进展 - 2022年12月，公司提名治疗FECD的DT - 168，2023年底提交IND并获FDA批准，预计2024年启动1期开发[29] - 公司正在FECD患者中开展观察性研究，计划招募200名患者[29] - FECD约75%的病例由TCF4基因中CTG三核苷酸重复扩增导致，公司计划招募200名患者进行观察性研究，预计2024年启动DT - 168的1期开发[39] - 公司2023年底提交DT - 168的IND并获FDA批准，预计2024年启动1期开发[39][47] - DT - 168治疗6天减少毒性核灶效力约为24 nM，治疗14天效力约为4 nM[79] - 公司计划招募200名FECD患者进行观察性研究[82] - 2022年12月公司提名DT - 168为FECD开发候选药物，2023年底提交IND并获FDA批准，预计2024年启动1期开发[78,82] - 2023年末，公司提交第二个GeneTAC™小分子DT - 168的IND并获FDA批准[157] HD项目进展 - 公司HD项目临床前研究显示，候选分子使脑纹状体中mtHTT RNA和蛋白减少超50%，保留wtHTT[29] - 美国约40000人有症状性HD，超200000人有患HD风险，公司有两个有前景的HD GeneTACTM候选分子，计划选出一个开发候选药物[41] - 公司有两个有前景的HD GeneTACTM候选分子，计划在临床前研究中继续评估并选出一个开发候选药物[41][48] - 美国约40000人有症状性HD，超200000人有患HD风险[87] - HD候选分子1使含44个重复突变等位基因的HD患者细胞中mtHTT mRNA选择性降低约75%，使含180个重复的降低约92%[89] - 在zQ175DN小鼠体内研究中，HD候选分子全身给药8周后，脑纹状体中mtHTT RNA和蛋白减少超50%[91] DM1项目进展 - DM1的遗传患病率为1/2300 - 1/8000，美国超70000人、欧洲超90000人受影响，公司计划评估DM1 GeneTACTM分子以选出开发候选药物[42] - DM1患者DMPK基因3’非编码区CTG重复数从健康人的最多约35个增加到数千个[93] - DM1在美国影响超7万人，在欧洲影响超9万人，遗传患病率为1/2300 - 1/8000[94] - DM1经典型患者预期寿命为48 - 55岁，至少50%的早期死亡由呼吸衰竭导致，约30%由心脏异常导致[94] - 约25%的先天性DM1患者在18个月前死亡，50%在30岁中期前死亡[94] - DM1 GeneTACTM分子在DM1患者来源的肌管中，使每个细胞核的平均病灶数呈剂量依赖性减少，IC₅₀约为6nM[99] - DM1 GeneTACTM分子治疗7天后，将DM1患者来源肌管的剪接指数恢复到健康人骨骼肌成肌细胞的90%以上[99] - 公司DM1项目基于GeneTACTM小分子候选药物，旨在解决疾病根本原因[95] - 公司正在对DM1 GeneTACTM分子进行临床前研究，观察到其可减少DM1细胞中的核病灶[96] - 公司计划继续在体内和体外临床前研究中评估DM1 GeneTACTM分子的特性，以提名开发候选药物[100] - 公司计划在体内和体外临床前研究中评估DM1 GeneTACTM分子以选出开发候选药物[42][49] 疾病相关数据 - FA估计患病率为1/40000 - 50000，美国超5000人、欧洲超20000人受影响[38] - 约60%的弗里德赖希共济失调（FA）患者死因是心律失常或心力衰竭，平均预期寿命降至35 - 40岁[61] - 约50%的FA患者出现葡萄糖不耐受，约30%患糖尿病，超三分之二患者基线时有心脏异常[64] - FA在美国影响超5000人，在欧洲影响超20000人，患病率为1/40000 - 1/50000[65] - 低剂量（10或100nM）DT - 216持续作用可增加FA患者干细胞系来源神经元中FXN表达[67] - 美国罕见病患者群体一般定义为每年少于20万人，欧盟为每万人中不超过5人[193] 专利相关情况 - 截至2023年12月31日，公司拥有26项待决美国专利申请、11项待决欧洲专利申请等多地多项待决专利申请，预计专利到期时间为2039 - 2044年[108] - 公司从WARF获得两项已授权美国专利等多项专利的独家许可，已授权专利预计分别于2037年3月29日和2040年4月14日到期[108] - 公司FA项目截至2023年12月31日拥有多项待决专利申请，预计专利到期时间为2039 - 2043年[108] - 公司FECD项目截至2023年12月31日拥有多项待决专利申请，预计专利到期时间为2043 - 2044年[108] - 公司DM1项目截至2023年12月31日拥有多项待决专利申请，预计专利到期时间为2039 - 2043年[108] - 公司HD项目截至2023年12月31日拥有多项待决专利申请，预计专利到期时间为2039 - 2044年[109] - 公司其他遗传疾病治疗项目截至2023年12月31日拥有多项待决专利申请，预计专利到期时间为2039 - 2044年[109] 监管政策及市场独占期 - 美国新药需通过新药申请（NDA）流程获FDA批准才能合法上市，过程需耗费大量时间和资金[111] - 新药开发临床研究分三个阶段，FDA通常要求两个充分且控制良好的3期临床试验来批准新药申请（NDA）[116] - 新药开发期间，公司可在提交研究性新药申请（IND）前、2期结束和提交NDA前与FDA会面，临床研究进展报告至少每年提交一次[118] - 提交NDA需支付大量用户费用，在特定有限情况下可获豁免，儿科研究公平法案（PREA）要求多数药物进行儿科临床试验[120] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准NDA审查目标时间为受理后10个月，通常需12个月[121] - 若产品获监管批准，批准可能限于特定疾病和剂量，FDA可能要求进行4期试验等[121] - 孤儿药法案规定，治疗美国少于20万患者疾病的药物可申请孤儿药认定，首个获批产品有7年市场独占权[122] - 符合条件的新药可申请快速通道认定，开发过程中可与FDA更频繁互动，提交NDA后可能获优先审查[123] - 符合条件的产品可获优先审查，FDA会在受理后6个月内完成审查，而标准NDA审查目标为10个月[123] - 首个获得新化学实体新药申请（NDA）批准的公司在美国享有5年非专利市场独占期，4年后若提交含专利无效或不侵权证明的申请可提前[132] - 若新临床研究对NDA或现有NDA补充申请获批至关重要，公司可获3年市场独占期，仅涵盖基于新研究获批的修改部分[132] - 孤儿药独占期可能提供7年市场独占，儿科独占期获批后可在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[133] - 新化学实体在欧盟获得营销授权后，通常可获得8年数据独占期和额外2年市场独占期[149] - 欧盟EMA授予孤儿药指定，获批后可获得10年市场独占期，按儿科研究计划开展试验可延长至12年，若不符合指定标准，独占期可能缩短至6年[151] - 欧洲孤儿药适用的排他期为10年，若产品不再符合孤儿药指定标准或利润充足，排他期可减至6年[194] - 美国孤儿药指定可带来财政激励，获批后有排他期，但可能因多种原因失去排他权[194] 公司财务及运营情况 - 2023年和2022年公司净亏损分别为6690万美元和6330万美元，预计未来几年运营亏损将增加[158] - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和投资证券为2.818亿美元，现有资金足够支持未来12个月以上的运营费用和资本支出需求，但不足以支持产品候选药物通过监管批准[159] - 公司可能因市场条件或战略考虑寻求额外资本，但全球经济恶化、信贷和金融市场动荡等因素会影响融资能力，若无法筹集资金，可能需延迟、减少或取消研发及商业化工作[161] - 公司预计通过股权、债务融资或与第三方合作等方式为运营提供资金，这可能导致股东股权稀释、限制运营或放弃技术权利，若无法筹集资金，可能需延迟或终止产品开发和商业化[162] 公司面临的风险及挑战 - 公司产品研发处于早期阶段，多数运营限于平台技术开发和非临床研究，DT - 216曾进入1期临床试验，2023年10月撤回原IND，计划提交新的DT - 216P2的IND[163] - 公司产品最终产生显著收入取决于