XACIATO产品相关进展 - 公司首款FDA批准产品XACIATO（2%克林霉素磷酸酯阴道凝胶）于2021年12月获批，用于治疗12岁及以上女性细菌性阴道病[21] - 2022年3月公司与Organon达成协议，授予其XACIATO全球独家开发、制造和商业化权利，潜在未来收入包括净销售额特许权使用费和里程碑付款[21][30] - Organon于2023年第四季度开始在美国销售XACIATO，2023年12月FDA将XACIATO的新药申请（NDA）转让给Organon[30] - 2023年12月公司签订特许权使用费权益融资协议，出售XACIATO特许权使用费和里程碑付款权益[31] - XACIATO获FDA合格传染病产品（QIDP）和快速通道指定，数据独占期从3年延长至8年，到2029年12月7日到期[32] - 2023年第四季度公司因XACIATO在美国首次商业销售向米拉纳制药支付50万美元，累计全球净销售额达5000万美元时需再支付100万美元[123] - XACIATO将与美国多种治疗细菌性阴道炎的仿制药和品牌处方药直接竞争，公司预计其可作为一线治疗选择，其商业成功很大程度不受公司控制[177] 产品候选药物临床开发进展 - 2023年公司在产品候选药物临床开发取得进展，包括完成3.6%西地那非乳膏探索性2b期研究等[28] - 2023年公司获得美国一款研究性抗病毒阴道插入物DARE - CIN的独家开发和商业化权利[28] - 公司计划推进产品候选药物临床开发，拓展产品组合，寻求战略合作和非稀释性资金支持[26][28] Ovaprene产品相关情况 - Ovaprene是新型研究性无激素每月一次阴道避孕药，典型使用避孕效果接近91%[34] - Ovaprene被FDA视为组合产品，将通过上市前批准（PMA）程序审查[36] - Ovaprene的PCT临床试验评估23名女性，在五个月经周期内每人约接受21次访问[38] - Ovaprene的PCT临床试验中，100%的女性和周期在性交后2 - 3小时采集的周期中期宫颈粘液中，每高倍视野平均少于5个进行性活动精子[39] - 参与Ovaprene PCT试验且至少完成一次测试的女性（N = 26），未使用避孕措施的基线周期平均每高倍视野有27.21个进行性活动精子，使用隔膜周期平均为0.22个，使用Ovaprene周期平均为0.48个，中位数为零[39] - 2023年12月公司宣布启动Ovaprene的3期关键临床研究，目标是让约250名参与者完成约12个月（13个月经周期）的使用[41] - 公司为Ovaprene的3期临床研究向NICHD支付总计550万美元，已支付500万美元，预计2024年第三季度支付剩余50万美元[42] - 公司的研究性避孕产品Ovaprene若获批，将与多种处方和非处方避孕选择竞争，且有新的避孕方法在开发中[178] Sildenafil Cream产品相关情况 - 公司正在开发3.6%的Sildenafil Cream用于治疗女性性唤起障碍（FSAD）[44] - Sildenafil Cream的2b期RESPOND临床研究中，4周单盲安慰剂导入期共招募252名受试者，12周双盲给药期随机分配200名受试者，意向治疗人群中99名受试者被分配到Sildenafil Cream组，94名被分配到安慰剂组[52] - 2024年1月公司宣布与FDA的2期结束会议成功完成，双方就支持新药申请（NDA）的3期项目关键要素达成一致[53] - 公司预计2024年第二季度获得FDA对Sildenafil Cream 3期关键试验拟议的主要和次要患者报告结局终点的额外反馈[54] - 公司与SST根据2018年2月宣布的许可和合作协议开发Sildenafil Cream[56] DARE - HRT1项目相关情况 - DARE - HRT1一期临床试验约30名健康绝经后子宫完整女性参与，第一组IVR释放17β - 雌二醇80μg/d、孕酮4mg/d，第二组释放17β - 雌二醇160μg/d、孕酮8mg/d，第三组口服1mg 17β - 雌二醇和100mg孕酮29天[61] - DARE - HRT1一期/二期临床试验约20名健康绝经后子宫完整女性参与，随机1:1分配到80/4 IVR或160/8 IVR组，使用三个28天周期[63] - DARE - HRT1一期/二期研究显示，两版本均安全，雌二醇全身浓度处于绝经前低正常范围，孕酮全身浓度可保护子宫内膜，治疗突发不良事件均为轻度或中度[64] - DARE - HRT1一期/二期研究中，两剂量组阴道pH和基底旁细胞百分比显著下降，总体阴道成熟指数和表层细胞百分比显著增加，更年期特定生活质量问卷各领域得分显著下降，P值均<0.01[64] 阴道给予他莫昔芬探索性研究情况 - 阴道给予他莫昔芬探索性研究中，8周后血清他莫昔芬水平中位数为5.8 ng/ml，范围1.0 - 10.0 ng/ml，口服20mg他莫昔芬平均稳态血浆浓度为122 ng/ml，范围71 - 183 ng/ml[69] DARE - VVA1项目相关情况 - DARE - VVA1一期/二期临床研究17名绝经后中度至重度外阴阴道萎缩女性参与，平均年龄60.9岁，年龄范围49 - 68岁[70] - DARE - VVA1一期/二期研究中，治疗期第1天和第56天，20mg组血浆他莫昔芬最高平均浓度小于口服一剂他莫昔芬测量值的14%[72] - DARE - VVA1一期/二期研究显示，阴道pH和阴道基底旁细胞比例较治疗前基线显著下降，p = 0.04；阴道干燥和性交困难严重程度显著降低，p = 0.02[72] DARE - CIN产品开发计划 - 公司计划开发DARE - CIN用于治疗宫颈上皮内瘤变及其他HPV相关病变，目前正开展有限活动支持向FDA提交IND申请以进行二期临床开发[74][75] DARE - PDM1项目相关情况 - DARE - PDM1一期临床研究DARE - PDM1 - 001招募约42名有症状的健康绝经前原发性痛经女性[78] - DARE - PDM1研究使用1%或3%双氯芬酸（2.5 mL水凝胶）两种强度与安慰剂对比[78] - DARE - PDM1 - 001研究中所有不良事件为轻度或中度，85%为轻度，无严重不良事件和因不良事件提前停药情况[79] - DARE - PDM1治疗组约75%（21/28）的女性产品在阴道管中保留24小时，血浆中双氯芬酸在3 - 4小时达峰，多数受试者48小时后血浆中检测不到[80] - DARE - PDM1阴道给药全身暴露量比口服双氯芬酸低约1000倍[80] 项目资金获取情况 - DARE - LARC1项目根据赠款协议最多可获约4900万美元，截至报告日已收到约2840万美元[89] - DARE - LBT项目获私人基金会约58.5万美元赠款[91] - 2022年7月公司从Organon获1000万美元不可退还和不可抵减付款，2023年7月获100万美元付款，2023年第四季度获180万美元里程碑付款[99] - 2020年1月公司与拜耳达成许可协议，获100万美元不可退还预付款，拜耳支付2000万美元许可生效，公司最多可获3.1亿美元里程碑付款[103][104] - 2023年8月公司与道格拉斯达成许可协议，可能支付最多525万美元开发和监管里程碑付款，最多6400万美元商业销售里程碑付款[109][110] - 2022年8月公司与亨内平达成许可协议，可能支付最多625万美元开发和监管里程碑付款，最多4500万美元商业销售里程碑付款[113][114] - 2023年12月公司与United达成协议，获得500万美元初始投资，2026年12月31日前可选择获得最高700万美元额外付款[157] 协议相关付款及特许权情况 - 根据与Organon修订后的许可协议，公司有权获得基于净销售额的分级两位数特许权使用费和最高1.8亿美元的潜在未来里程碑付款[100] - 道格拉斯、亨内平和米拉纳制药可获低个位数到低两位数百分比的分层特许权使用费[111][116][125] - 拜耳许可协议初始期限至美国有效专利到期或首次商业销售后15年，拜耳可提前90天通知终止[107] - 道格拉斯许可协议除非提前终止，到期于最后一个特许权使用期结束，公司可随时通知终止[112] - 亨内平许可协议除非提前终止，到期于最后一个特许权使用期结束，公司可按国家终止[117] - Hammock达成非细菌性阴道炎产品监管开发里程碑可获最高25万美元付款[131] - 收购Pear Tree后，其原股东达成临床开发和监管里程碑可获最高1550万美元付款，达成商业里程碑可获最高4700万美元付款；其许可方达成相关里程碑可获最高约320万美元付款[133] - 与Catalent的协议中，Catalent达成指定临床和监管里程碑可获最高1250万美元付款，达成指定商业销售里程碑可获最高3030万美元付款[138] - 与SST的协议中，SST达成临床和监管里程碑可获050万美元至1800万美元付款，达成商业销售里程碑可获1000万美元至1亿美元付款[147] - 与ADVA - Tec的协议中，公司达成指定开发和监管里程碑需支付最高1300万美元，达成全球净销售里程碑需支付最高2000万美元[153] - 公司与Catalent的协议需每年支付10万美元许可维护费[137] - 公司与ADVA - Tec的协议需每年至少花费250万美元用于开发和商业化Ovaprene，直至提交最终PMA或首次商业销售[150] - 公司将向联合公司付款直至其获得初始投资和总补充自主投资金额12%的内部收益率，2025年12月31日前支付50%的净特许权使用费，2026年1月1日至2029年12月31日支付75%的净特许权使用费，2029年12月31日前支付10%的里程碑付款[158] - 公司有权随时以等于上限的回购价格从联合公司回购全部权益[159] - 公司向联合公司发行了可购买至多500万股普通股的认股权证，每100万美元补充自主投资金额额外发行可购买至多100万股普通股的认股权证，总计额外发行可购买至多700万股普通股的认股权证[161] - 认股权证可在发行日起五年内随时全部或部分行使，行权价格为每股0.3467美元[162] - Pear Tree原股东可获基于公司或其附属公司许可产品年净销售额个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费[134] - Catalent在特许权使用期内可获基于许可产品和工艺全球净销售额中个位数至低两位数的特许权使用费[139] 专利相关情况 - 公司是热固性水凝胶平台相关三项美国专利（两项2028年12月到期，一项2036年9月到期）、三项外国专利（2028年12月到期）、两项外国专利（2036年7月到期）的独家被许可人，还有三项待决外国专利申请和一项待决美国专利申请，若获批预计2036年到期[165] - 公司是Ovaprene相关九项美国专利、一项待决美国专利申请、七项外国专利（四项欧洲专利在55个国家生效）、四项待决外国专利申请的独家被许可人，部分美国专利2024 - 2028年到期，待决申请获批后预计2035年到期[166][167] - 公司是Sildenafil Cream相关全球23项已发行专利（10项美国专利2029年6月到期，13项外国专利部分2031年末到期）的独家被许可人，还有四项待决专利申请[168] - 公司是阴道环平台相关四项美国专利（2024 - 2027年到期）、四项外国专利（2024年4月到期）的独家被许可人，一项待决美国申请和两项待决外国申请获批后预计2038年到期，DARE - HRT1项目有两项待决美国临时专利申请预计2044年到期[169] 市场竞争情况 - XACIATO将与美国多种治疗细菌性阴道炎的仿制药和品牌处方药直接竞争，公司预计其可作为一线治疗选择，其商业成功很大程度不受公司控制[177] - 公司的研究性避孕产品Ovaprene若获批，将与多种处方和非处方避孕选择竞争，且有新的避孕方法在开发中[178] 医药行业监管情况 - 美国和其他国家政府对医药产品的研发、生产、销售等环节进行广泛监管，获取监管批准和合规需耗费大量时间和资金[184] - 公司及其第三方合作伙伴可能受美国多项联邦、州和地方法律以及其他国家类似法律的监管[185] - 美国FDA对医药产品进行严格的上市前审查、上市后监督和潜在执法行动，违规可能面临多种制裁[186] - 公司获得FDA新药批准需提交大量数据，过程昂贵且耗时，可能遇到困难或成本问题[187] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[190] - 新药临床试验分为三个阶段，可能重叠或组合，且不一定能成功完成[191][192][193][194] - 关键试验通常是3期试验，也可能是2期试验，3期试验赞助商需提交多样性行动计划[196] - 临床研究需在合格研究者监督下按GCP要求进行，FDA和IRB有权暂停试验[197] - 按PDUFA，FDA对标准NDA初始审查时间为10个月，优先审查为6个月，但常因额外信息请求而延长[204] - 1984年Hatch - Waxman法案建立了仿制药审批的简化监管方案，并制定了FDCA第505(b)(2)条的混合途径[204] - FDA收到新药申请（NDA）后有60天进行初步审查以决定是否受理[205] - FDA批准NDA前通常会检查产品生产设施和临床试验场地[206] - 若FDA认为有必要，会要求提交风险评估和缓解策略（REMS）计划，否则不批准NDA [208] - FDA评估NDA后会发批准信或完整回复信（CRL），收到CRL后申请人可重新提交或撤回申请，FDA承诺在2或6个月内审查重新提交的申请[209] - 即使药品获批，批准可能有特定适应症和剂量限制，FDA可能要求进行上市后临床试验等[210] - FDA有快速通道指定、合格传染病产品（QIDP）指定和优先审查指定等特殊计划，目的是加快特定新药的开发和审查[211] - 获得快速通道指定的产品需治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求，FDA可撤销该指定[212] - QIDP指定的治疗候选药物有资格获得快速通道指定，首个营销申请获优先审查，还可能有5年排他期延长[213][214] - 优先审查指定的产品需治疗严重疾病且获批后能显著改善安全性或有效性，FDA审查目标时间从10个月缩短到6个月[215] - 新药获批后，制造商和药品受FDA持续监管，包括监测、记录、报告不良反应等，禁止推广药品的未批准用途[218] 疾病患病率情况 - 绝经后女性外阴阴道萎缩患病率超50%，仅56