公司财务状况 - 2020年8月21日公司完成首次公开募股，出售6151162股，发行价24美元/股，扣除费用后净收益约1.354亿美元[30] - 截至2020年12月31日，公司净产品收入为1.597亿美元，现金、现金等价物和受限现金为2.294亿美元，累计亏损4.882亿美元，未偿还债务净额为1.943亿美元[31] - 公司自成立以来多数时期亏损，近期才开始从产品销售中获得收入，可能无法实现或维持盈利[19] - 公司审计师曾对其持续经营能力表示重大怀疑，公司可能无法持续经营[23] - 新冠疫情可能导致公司商业化、临床试验、制造等业务运营中断，对其业务、财务状况等产生重大不利影响[23] - 公司自成立以来筹集约4.93亿美元股权融资[56] - 2020年全年，三家客户占产品总收入的100%，其中Caremark LLC占40%，PANTHERx Specialty Pharmacy LLC占33%，Accredo Health Group, Inc.占27%[156] - 公司支付给Bioprojet的费用包括1.5亿美元初始许可费、2019年2月FDA接受新药申请时的5000万美元里程碑付款、2019年11月新药获批时的7500万美元加200万美元费用、2021年1月的1亿美元猝倒症里程碑付款[162] - 当WAKIX在美国的累计净销售额达到5亿美元后，公司需向Bioprojet支付4000万美元里程碑付款[162] - 公司按产品年总净销售额的13% - 24%向Bioprojet支付特许权使用费，商标许可按净销售额的3%支付20年[162] WAKIX产品市场情况 - 截至2020年12月31日，超2400名独特医疗保健专业人员开出WAKIX处方，年底平均使用患者约2500人，已确保美国约80%参保人群的医保目录准入[35] - 美国发作性睡病患者约16.5万，不足50%被诊断，2020年市场净销售额约21亿美元[49] - 拉什大学医学中心回顾性电子图表审查显示，超75%（73/97）发作性睡病患者在当前治疗下有残留症状[50] - 公司委托第三方调查显示，86%（173/200）发作性睡病患者认为该病改变生活，93%（157/169）对当前治疗不满[50] - 公司预计WAKIX在2022年上半年供应充足，手头额外活性药物成分库存可支持12 - 18个月[42] - 新冠疫情使WAKIX处方需求面临压力，影响公司将需求转化为收入的能力[39][41] - 约60% - 70%被诊断并治疗的发作性睡病患者有猝倒症，美国约有2.5万 - 3万名此类患者[57] - 美国约3600名被诊断的发作性睡病患者为19岁及以下[58] - 美国约有1.5万 - 2万名普拉德 - 威利综合征患者，超半数有发作性睡病症状[60] - 美国约有14万名强直性肌营养不良症1型患者，3000 - 2.9万名强直性肌营养不良症2型患者[62] - 公司组建约150人的专业团队，其中超70人为销售专业人员，负责拜访约8000名医疗保健专业人员[54] - 美国约16.5万人受发作性睡病影响，不到50%被诊断，不到4.5万人在服用相关药物[68] - 截至2020年12月31日，公司为美国约80%的参保人群获得了WAKIX的医保目录准入[68] - 约5%（约3600名）被诊断的发作性睡病患者为19岁及以下[139] - 美国约每15000 - 20000人中就有1人患有PWS，超半数患者有EDS症状[140] - DM1在美国影响多达14万名患者，约80% - 90%的患者有EDS和疲劳症状；DM2在美国估计有3000 - 29000名患者[144] - Xyrem预计2023年推出仿制药，2023年后还有其他潜在竞争产品在开发中[154] 公司临床试验计划 - 公司计划在2021年下半年启动针对儿科患者的WAKIX 3期临床试验，以寻求嗜睡症和猝倒症的适应症[25] - 2020年12月公司启动针对普拉德 - 威利综合征患者的2期临床试验，预计2022年上半年公布顶线结果[25] - 2021年1月公司为强直性肌营养不良症提交新药研究申请，计划在2021年上半年启动成人患者2期临床试验，预计2022年下半年公布顶线结果[25] - 公司计划在2021年下半年启动针对儿科发作性睡病患者的3期临床试验，预计2023年上半年获得顶线结果[54][58] - 公司计划在2021年下半年开展针对6 - 18岁约90 - 100名儿科患者的3期试验，评估匹多利生对小儿发作性睡病患者EDS改善和猝倒减少的安全性和有效性[139] - 公司于2019年10月提交PWS的IND并获FDA认可，2019年第四季度完成PWS儿科患者1期PK临床试验，2020年12月启动2期临床试验，预计2022年上半年获得topline结果[135][140] - 公司于2020年底提交DM的IND，2021年1月IND开启，2月收到FDA“研究可进行”信函，计划2021年上半年在DM1患者中启动2期临床试验，预计2022年下半年获得topline结果[136] - PWS的2期临床试验预计在美国约10个地点招募60 - 70名6 - 65岁患者[143] - DM的2期临床试验预计在美国约14 - 16个地点招募130 - 140名18 - 65岁成年患者[147] - 公司计划在2021年上半年启动DM1患者的2期临床试验[145] WAKIX产品特性 - WAKIX是FDA批准的唯一选择性H3受体拮抗剂/反向激动剂，通过组胺发挥作用[53] - WAKIX是唯一非管制类发作性睡病治疗药物，临床试验显示其药物喜好度显著低于芬特明[53] - 临床试验中WAKIX无药物耐受性或戒断症状，不增加大脑奖励中心多巴胺水平[53] - WAKIX可单独使用或与其他发作性睡病治疗药物联用，对其他药物药代动力学无影响[53] - WAKIX为每日一次的口服片剂，早上醒来服用[53] 临床试验数据 - 22项2期或3期临床试验的汇总安全数据涉及1513名独特患者，其中1043人在双盲安慰剂对照研究中接受了pitolisant治疗[71] - HARMONY 1试验中，匹托利生ESS评分从基线到最终访视变化为 -6.0，安慰剂为 -2.9，治疗效果为 -3.1，p = 0.022[73][74][80] - HARMONY 1bis试验中，匹托利生ESS评分从基线到最终访视变化为 -5.0，安慰剂为 -2.8，治疗效果为 -2.2，p = 0.030[73][74] - HARMONY CTP试验中，匹托利生每周猝倒发作率降低75%，安慰剂降低38%，率比0.51，p<0.0001[73][75] - HARMONY 1试验中，服用匹托利生的患者ESS应答率为45.2%，安慰剂组为13.3%，p = 0.013[81] - HARMONY 1试验中，服用匹托利生的患者每日猝倒发作率降低62%，安慰剂组降低8%，莫达非尼组降低25%[85] - 安慰剂对照临床试验中，匹托利生最常见不良反应为失眠（6%）、恶心（6%）和焦虑（5%）[78] - HARMONY 1试验中，61%的匹托利生组患者、60%的安慰剂组患者和70%的莫达非尼组患者经历治疗突发不良事件[86] - HARMONY 1试验中，匹托利生组最常报告的治疗突发不良事件为头痛，占35%，安慰剂组为20%[86] - HARMONY 1试验有95名患者，最大剂量35.6 mg，61%的患者滴定至该剂量[73][76] - HARMONY 1bis试验有166名患者，最大剂量17.8 mg，76%的患者滴定至该剂量[73][88] - 与安慰剂相比，Pitolisant使平均ESS评分从基线到最终访视显著降低（-5.0 vs -2.8），治疗效果为 -2.2（p = 0.030）[90] - Pitolisant治疗患者的ESS缓解率为65%，显著高于安慰剂组的34%（p = 0.001）[92] - HARMONY CTP试验中，Pitolisant组每周猝倒发作率（WRC）从基线到稳定给药期降低75%，显著高于安慰剂组的38%（率比0.51；p<0.0001）[100] - HARMONY CTP试验中，Pitolisant组最终访视时ESS评分较基线降低 -5.4，显著高于安慰剂组的 -1.9（p = 0.0001）[102] - HARMONY 3试验中，Pitolisant使68例患者12个月内平均ESS评分降低 -4.63 [107] - HARMONY 3试验中，Pitolisant使部分或全部猝倒发作分别减少65% - 76% [109] - HARMONY 1bis试验中，Pitolisant组49%的患者出现治疗中出现的不良事件（TEAE），安慰剂组为36%，莫达非尼组为49% [96] - HARMONY CTP试验中，Pitolisant组35%的患者出现TEAE，安慰剂组为31% [105] - HARMONY 3试验中，102例接受治疗的患者中有58例（57%）报告了168起TEAE [112] - 临床HAP试验中，Pitolisant 35.6mg和213.6mg的平均药物喜好Emax分别为57.3和59.0，显著低于芬特明的78.7（p<0.0001）[115] - 两项试验中61%的HARMONY 1患者和65%的HARMONY CTP患者滴定至35.6 mg剂量的匹多利生[122] - 高症状负担患者分析中，匹多利生组ESS评分LS平均变化为 -6.1，安慰剂组为 -2.3；ESS评分降低>3的患者比例，匹多利生组为69.0%，安慰剂组为35.1%；最终ESS评分<10的患者比例，匹多利生组为36.2%，安慰剂组为10.5%；MWT睡眠潜伏期平均增加，匹多利生组为6.9分钟，安慰剂组为3.4分钟；高猝倒负担患者中，WRC的LS平均变化，匹多利生组为 -14.5，安慰剂组为 -0.1；匹多利生组猝倒发作频率降低60.6%，安慰剂组<1%[128] - 心脏安全性分析中，治疗结束时心率平均变化，匹多利生组为 -0.5 次/分钟，安慰剂组为 -0.2 次/分钟；收缩压、舒张压和QTc间期平均变化，匹多利生组与安慰剂组相似；长期研究中，第6个月QTc间期平均变化为3.1毫秒，第12个月为6.1毫秒[132] - 匹多利生治疗患者中最常见的不良事件是头痛，发生率为10.0% - 20.0%[128] 公司知识产权与合作 - 公司与Bioprojet签订许可和商业化协议，Bioprojet授予公司在美国的独家、可再许可的商业化和临床开发等权利[157][158] - 公司专利组合包含从Bioprojet独家获得的3项美国专利，其中与pitolisant相关的最后到期专利在考虑所有适用的专利期限调整后，期限延长至2029年9月[166] - 美国专利期限为自提交非临时专利申请的最早日期起20年，公司已为两项涵盖pitolisant的专利申请期限延长，估计延长时长为389天[167] - 公司从Bioprojet获得美国注册商标产品名称“WAKIX”，还拥有“KNOW NARCOLEPSY”等注册商标保护，另有“REM AT THE WRONG TIME”等商标申请待批[172] 药品监管相关 - 美国FDA规定药物上市前需完成临床前实验室测试等，IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[174][176] - 人体临床试验通常分三个阶段，FDA或申办方、IRB可随时暂停试验，部分试验由数据安全监测委员会监督[178][180] - 完成临床测试后，需向FDA提交NDA申请上市，标准NDA提交后FDA初步审查约60天，目标审查时间为10个月，通常需12个月[182] - FDA审查NDA时可能要求提交REMS，以确保药物获益大于风险[183] - FDA可能将新药申请提交咨询委员会，委员会提供建议但FDA决策不受其约束[184] - FDA批准NDA前会检查生产设施和临床试验站点，确保符合cGMP和GCP要求[185] - FDA评估NDA后可能发出批准信或完整回复信，完整回复信可能要求额外测试，满足条件后才会批准[187] - 优先审评目标是6个月，标准审评是10个月，新PDUFA协议下，新药申请审评和决策时间从提交日起约增加2个月[192] - 新药化学实体首个获批公司有5年非专利市场独占期，4年后含专利无效或不侵权证明可提交申请[204] - 新临床研究获FDA认定对申请批准至关重要，可获3年市场独占期[205] - 应FDA书面要求开展儿童临床试验，可额外获6个月市场独占期[206] - 罕见病药物获孤儿药认定，首个获批产品有7年市场独占期[208] - 公司的pitolisant获治疗发作性睡病孤儿药认定，WAKIX获批后获孤儿药独占权至2026年[210] - FDA批准产品后可能限制适应症、要求开展上市后研究等，影响产品市场和盈利[188] - PREA要求多数药物开展儿科临床试验，提交儿科评估[189] - 产品符合加速开发和审评项目条件，FDA可能改变决定，不缩短审评时间[196] - 获批产品后续变更大多需FDA预先审评和批准，有持续年度用户费和新申请费[197] - 公司最初提交的WAKIX NDA申请成人发作性睡病的EDS和猝倒适应症，FDA批准EDS适应症，对猝倒适应症发CRL，后经沟通于2020年10月获成人猝倒适应症监管批准[137][138]