公司业务概述 - 公司是临床阶段的肿瘤靶向治疗公司，自2016年运营以来推进多个候选产品进入临床开发[18] IK - 930产品信息 - 公司最先进的候选产品IK - 930是Hippo信号通路的小分子抑制剂，Hippo通路在约10%的人类癌症中发生基因改变[19][23] - IK - 930在2022年3月和2023年12月分别获得FDA针对间皮瘤和EHE的孤儿药认定，2022年6月获FDA针对不可切除的NF2缺陷型间皮瘤的快速通道认定[19] - 公司计划在2024年下半年公布IK - 930单药治疗临床项目的更多数据[19] - 约10%的实体瘤存在Hippo通路失调和TEAD激活，可能从IK - 930单药治疗中获益[31] - 美国每年约有12.5万新诊断癌症患者的肿瘤存在Hippo通路基因改变[32] - 肺癌、间皮瘤和肉瘤等癌症中Hippo通路基因改变发生率较高，与肿瘤形成、生长及患者预后不良相关[35] - 28天猴子研究中，IK - 930治疗动物在所有测试剂量下均无肾毒性临床体征和肾脏变化[45] - 截至2023年10月31日，26例患者的初始剂量递增数据显示，IK - 930耐受性良好，仅3例出现治疗相关蛋白尿，均为1级或无症状2级且可逆，2例EHE肝转移患者出现可逆肝酶升高，1例为剂量限制性毒性[55] - 公司正在进行IK - 930的1期临床试验，评估其在多种肿瘤类型中的安全性和活性，目前正在招募单药治疗剂量递增队列患者，尤其关注间皮瘤[54] - 公司与阿斯利康达成临床供应合作，在正在进行的1期临床试验中评估IK - 930与奥希替尼联合治疗EGFR突变NSCLC患者的效果[53] - 剂量递增阶段26名接受治疗的患者中，15人用药剂量在预计有效暴露范围内，其中7人达到有效暴露[60] - 截至2023年10月31日，7名上皮样血管内皮瘤（EHE）患者接受治疗，7人病情稳定，3人肿瘤缩小，4人症状和生活质量改善，3人继续治疗18 - 26周[63][64] - 公司当前领先的TEAD抑制剂IK - 930相关美国专利预计2040年到期，相关申请获批后对应专利预计2040 - 2044年到期[126] IK - 595产品信息 - RAS通路在美国每年至少与50万例新增癌症诊断有关，公司在该通路开发靶向疗法IK - 595[20] - 2023年12月，IK - 595剂量递增1期研究治疗了首例患者[21] - IK - 595在多种生化和细胞试验中显示高效能，细胞pERK IC50为0.1 nM，生化uMEK IC50为3 nM，细胞pMEK 4h/48h IC50为0.6/1 nM，增殖AsPC - 1 CTG IC50为1.3 nM[77][78] - IK - 595与MEK结合的解离动力学（off - rate）为6.09E - 04 s⁻¹，VS - 6766为7.08E - 03 s⁻¹，IK - 595解离更慢[79] - 在AsPC - 1细胞中，4小时治疗后IK - 595抑制MEK磷酸化的IC50为0.6 nM，VS - 6766为7 nM，IK - 595效力高10倍以上[84] - IK - 595在KRAS突变的AsPC - 1、NCI - H2122细胞及CRAF扩增的5637细胞中，抑制ERK磷酸化可达48 - 72小时，而曲美替尼和VS - 6766在12小时就出现ERK磷酸化反弹[87] - IK - 595在多个异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性，包括AsPC - 1、NCI - H2122、5637和OCI - AML - 3模型[89] - IK - 595与AMG510（索托拉西布）的协同得分显著高于曲美替尼和VS - 6766，还与其他KRAS - G12C抑制剂、PI3K、EGFR、SOS1和SHP2抑制剂有显著协同作用[91] - IK - 595正在进行RAS和RAF突变癌症的I期临床试验，2023年12月治疗首例患者，2024年1月首个队列通过初始安全窗口，剂量递增正在进行[75] - IK - 595在约250个具有基因改变的细胞系中评估抑制细胞增殖能力，在NRAS和KRAS突变以及CRAF改变的细胞系中比RAS野生型细胞系表现出更高敏感性[96] - IK - 595的1期临床试验于2023年12月给首位患者给药，首个队列于2024年1月通过初始安全窗口，目前正在美国招募RAS和RAF突变癌症患者进行剂量递增试验[98][99] - 曲美替尼在人体的半衰期为72 - 120小时，VS - 6766在人体的半衰期为60 - 100小时[94] - 公司认为IK - 595预测的较短人体半衰期将允许灵活的给药方案[94] - 公司当前领先的MEK抑制剂IK - 595相关美国专利预计2043年到期，相关申请获批后对应专利预计2043 - 2044年到期[128] 疾病相关数据 - 约40%的间皮瘤患者肿瘤抑制基因NF2存在遗传缺陷，100%的上皮样血管内皮瘤（EHE）患者有致癌性YAP1或TAZ基因融合[19] - 约30%的NSCLC患者会有EGFR突变，一线奥希替尼耐药患者中40 - 50%缺乏可操作的突变[36] - 约40%的恶性间皮瘤病例存在NF2功能丧失突变，美国每年约3000人被诊断为间皮瘤，约2500人死于该病，2023年标准治疗组合的总生存期约18个月，三年生存率提高到25%[36][42] - 所有EHE病例都有YAP1和TAZ基因融合，其中90%为TAZ - CAMTA1融合，10%为YAP1 - TFE3融合，发病率为百万分之一[36][42] - 脑膜瘤占原发性中枢神经系统肿瘤的约三分之一，且NF2缺乏频率高[36][42] - 鳞状肺癌中YAP1和TAZ扩增分别约为6%和29%[36] - 软组织肉瘤占所有成人恶性肿瘤的1%[42] - 美国每年至少有50万例新癌症诊断与RAS通路有关，全球20种最常见癌症中有10种与RAS通路突变相关[66][67] 公司合作与协议 - 公司与阿斯利康达成临床供应合作，在正在进行的1期临床试验中评估IK - 930与奥希替尼联合治疗EGFR突变NSCLC患者的效果[53] - 公司与百时美施贵宝的合作协议触发了9500万美元的前期付款，其中约8050万美元为现金，约1450万美元为股权，发行了14545450股A - 1系列优先股[109] - 公司与德州大学奥斯汀分校的专利许可协议，每年支付约4万美元许可费，达到开发里程碑最高支付70万美元，达到监管里程碑最高支付400万美元，并按全球年度净销售额支付低个位数特许权使用费[112] - 公司与AskAt的许可协议，达到临床开发里程碑最高支付400万美元，达到全球年度净销售额里程碑最高支付6亿美元，按年度全球净销售额支付低个位数特许权使用费，已支付2850万美元，该协议将于2024年3月20日终止[117][119] - 公司的IK - 175芳基烃受体拮抗剂项目与百时美施贵宝合作，2023年底完成1期临床试验，2024年1月百时美施贵宝决定不参与该项目，公司计划2024年更新临床数据并寻求战略替代方案[100] 行业竞争情况 - 正在开发TEAD抑制剂的公司中，Vivace Therapeutics、诺华和SpringWorks Therapeutics处于1期临床试验，其他处于临床前开发阶段[107] - 除已获批的MEK1/2抑制剂外，还有多家公司的MEK1/2抑制剂处于IND准备或临床阶段，另有多家公司的MEK/RAF靶向剂和泛RAF抑制剂正在开发中[108] 公司专利情况 - 截至2024年2月15日，公司整体专利组合包含超35个专利族[123] - 截至2024年2月15日，公司独家拥有9个与TEAD抑制剂相关的专利族，对应专利预计2040 - 2044年到期[124] - 截至2024年2月15日，公司独家拥有7个与MEK抑制剂相关的专利族，对应专利预计2042 - 2044年到期[127] - 截至2024年2月15日，公司独家拥有3个与靶向RAS信号通路的抑制剂及其他分子相关的专利族，对应专利预计2043 - 2044年到期[129] - 截至2024年2月15日，公司独家拥有7个与AHR拮抗剂相关的专利族，对应专利预计2038 - 2043年到期[130] - 截至2024年2月15日，公司通过AskAt协议独家许可六项EP4拮抗剂相关专利家族，对应专利预计2024 - 2037年到期[131] - 截至2024年2月15日，公司拥有七个AHR拮抗剂专利家族，对应专利预计2038 - 2041年到期[131] - 截至2024年2月15日，公司与AskAt共同拥有三项EP4拮抗剂相关专利家族，对应专利预计2039年到期[132] - 截至2024年2月15日，公司单独拥有一项EP4拮抗剂盐和晶体形式相关专利家族，对应专利预计2039年到期[133] - 截至2024年2月15日，公司通过与大学的许可协议独家许可三项IK - 412犬尿氨酸项目相关专利家族，对应专利预计2034 - 2039年到期[134] - 截至2024年2月15日，公司单独拥有一项IK - 412犬尿氨酸项目相关专利家族，对应专利预计2040年到期[135] 公司运营与销售策略 - 公司预计在美国组建销售和营销组织开展商业化活动，在美国以外与第三方达成分销和营销安排[138] - 公司目前依赖第三方进行产品候选药物的制造、临床测试和商业生产[139] 美国FDA法规要求 - 公司产品候选药物需获得FDA治疗适应症批准才能在美国销售，获批过程涉及多项研究和申请[144] - 产品候选药物在人体测试前需进行严格临床前测试，IND提交后30天自动生效，除非FDA提出异议[145][146] - 新药上市申请（NDA）获批前需完成三个阶段临床试验，FDA通常要求两个充分且受控的3期试验[149][155] - 2022年3月FDA发布指导文件，允许肿瘤药物开发利用无缝试验设计将传统三个阶段试验压缩为一个扩展队列试验[150] - 临床进展报告至少每年提交给FDA一次，严重和意外疑似不良事件等书面IND安全报告需在确定信息符合报告条件后15天内提交，意外致命或危及生命疑似不良反应需在收到信息后7天内通知FDA[152] - FDA需在收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评目标是自受理日起10个月完成首次审评并回复申请人，优先审评目标是6个月[155][156] - 每个NDA需附带高额用户费，FDA每年调整费用，小企业首次申请可免申请费，孤儿药产品NDA通常免用户费[157] - 罕见病药物患者群体少于20万或开发成本无法通过销售收回成本时可申请孤儿药认定，获批首个治疗该疾病的孤儿药有7年市场独占期[163][164] - 符合条件的新药可申请快速通道认定，获得与FDA更多互动机会和滚动审评资格[166] - 初步临床证据显示有显著优于现有疗法的药物可申请突破性疗法认定，获得快速通道认定所有权益及强化指导和组织承诺[167] - 提交NDA的产品若能显著改善严重疾病治疗的安全性或有效性，可申请优先审评，FDA行动目标日期为6个月[168] - 治疗严重或危及生命疾病且对替代终点或早期临床终点有效果的产品可申请加速批准，但需进行上市后确证性试验[169][170] - 儿科独占权获批可在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[173] - 法规要求公司在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划（PSP），若没有该会议，则在3期或2/3期研究开始前尽早提交[172] - 510(k)上市前通知途径从申请完成日起通常需3 - 12个月，也可能更长[179] - 美国食品药品监督管理局（FDA）对初始上市前批准申请（PMA）的审查法定时间为6 - 10个月，通常耗时更长，可能需数年完成[180] - 获批药品需遵守持续监管要求，包括记录保存、定期报告等，违规可能面临严重责任[174] - 伴随诊断设备获批或 clearance 后需遵守上市后要求，包括质量体系法规（QSR）等[184] - 公司业务运营及与第三方的安排可能受广泛的欺诈和滥用及其他医疗保健法律法规约束[186] - 违反联邦反回扣法（AKS）会面临民事和刑事罚款、三倍损害赔偿、监禁及被排除在政府医疗保健计划之外等处罚[187] - 违反联邦民事虚假索赔法（FCA），政府可对每个虚假索赔处以民事罚款和处罚、三倍损害赔偿，并将实体及相关个人排除在联邦医疗保健计划之外[188] - 2024年1月，FDA宣布对大多数体外诊断（包括伴随诊断）启动重新分类程序，未来可能将多数伴随诊断作为II类设备监管[183] 美国医疗政策影响 - 2011年《预算控制法案》规定，每个财年对医疗服务提供商的医保支付总额减少2%，该规定将持续到2031年[196] - 2021年《美国救援计划法案》自2024年1月1日起，取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[196] - 由于2010年《法定现收现付法案》，2021年《美国救援计划法案》及后续立法导致的预计预算赤字增加，若无进一步立法，2025年起将进一步减少对医疗服务提供商的医保支付[196] - 2022年《降低通胀法案》规定，自2025年起将医保D部分受益人的自付费用上限降至2000美元，有效消除保险缺口[197] - 《降低通胀法案》允许美国政府为某些无仿制药或生物类似药竞争的高价药品和生物制品协商医保B部分和D部分的价格上限[197] - 《降低通胀法案》要求公司为某些价格上涨快于通胀率的药品向医保支付回扣[197] - 《降低通胀法案》将原定于限制药房福利经理收费的HHS回扣规则实施时间推迟至2032年1月1日[197] - 2010年《患者保护与平价医疗法案》扩大了医疗补助计划的资格标准，允许各州为收入在联邦贫困线133%及以下的个人提供医疗补助[198] - 2010年《患者保护与平价医疗法案》