临床试验数据 - C - 144 - 01试验队列2中66名转移性黑色素瘤患者使用lifileucel治疗，客观缓解率为36%，疾病控制率为80.3%，患者平均接受过3.3种前期治疗，中位缓解持续时间在28.1个月的中位随访后仍未达到[16] - C - 144 - 01试验队列4共87名患者给药，68名患者的初步结果显示客观缓解率为32.4%，疾病控制率为72.1%，对应5.3个月的中位随访时间，队列2在6个月中位随访时客观缓解率为33% [17] - C - 145 - 04试验中27名转移性宫颈癌患者使用lifileucel治疗，客观缓解率为44%，疾病控制率为85%，患者平均接受过2.4种前期治疗，中位缓解持续时间未达到[20] - C - 145 - 03试验中13名复发性转移性头颈部鳞状细胞癌患者初步数据显示客观缓解率为31%，缓解持续时间为2.8 - 7.6个月[22] - IOV - COM - 202试验队列2A中9名头颈部鳞状细胞癌患者接受LN - 145联合派姆单抗治疗，客观缓解率为44%，疾病控制率为89%，中位缓解持续时间未达到，87.5%的患者靶病灶缩小，患者平均接受过1.0种前期治疗，89%的患者接受过化疗[23] - C - 144 - 01试验队列2中66例转移性黑色素瘤患者使用lifileucel治疗，客观缓解率（ORR）为36%，疾病控制率（DCR）为80%，患者平均接受过3.3种前期治疗[47] - C - 144 - 01试验队列4共入组75例患者，87例患者给药，68例患者有初始结果，ORR为32.4%，DCR为72.1%，对应中位随访时间5.3个月[48] - C - 145 - 04试验中27例转移性宫颈癌患者使用lifileucel治疗，ORR为44%，DCR为85%，患者平均接受过2.4种前期治疗，中位随访时间7.4个月[50] - C - 145 - 03试验中13例患者初步数据显示ORR为31%，缓解持续时间（DOR）为2.8 - 7.6个月，患者中位接受过三种前期治疗[56] - NCI多项试验中，超50%黑色素瘤患者接受TIL治疗有客观反应，约22 - 24%患者完全缓解[74] - 2015年NCI一项101名患者的2期临床试验中，54%患者接受TIL治疗有客观反应，24%患者完全缓解，其中96%患者在治疗后30 - 47个月反应持续，12个月总生存率约80%，无进展生存期约8 - 10个月[75] - 18名宫颈癌患者接受HPV - TIL治疗，2名完全缓解且反应持续53和67个月，3名有三个月部分缓解[78] 临床试验计划 - 公司PBL疗法IOV - 2001的新药研究申请获FDA批准，IOV - CLL - 01试验预计最多招募约70名复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者[26] - 公司与MD安德森癌症中心合作的两项2期试验于2018年启动，分别针对多种癌症进行研究[27] - 公司lead产品候选药物lifileucel用于转移性黑色素瘤的BLA提交预计在2021年进行[17] - 公司计划在2021年与FDA就lifileucel用于宫颈癌的BLA提交计划展开对话[20] - 公司IOV - LUN - 202试验计划在2021年全年招募复发性或转移性非小细胞肺癌患者[21] - 公司计划在2021年为转移性黑色素瘤的lifileucel提交生物制品许可申请（BLA）[34] - C - 145 - 04临床试验样本量预计包括138例患者[52] - IOV - LUN - 202临床试验包括三个队列，公司计划2021年全年入组患者[54] - IOV - COM - 202临床试验样本量预计最多包括135例患者[58] 制造工艺相关 - 公司拥有超20项与Gen 2制造工艺相关的美国和国际专利，专利有效期至2038年1月[31][32] - 2018年公司首次使用Gen 2 TIL制造工艺，将TIL制造时间从5 - 6周缩短至22天[35] - Gen 2制造流程从收到患者肿瘤到最终产品发货需22天，TIL扩增数量为10⁹ – 10¹¹个[72] - 第一代TIL制造流程需5 - 6周，Gen 2缩短至22天，Gen 3制造时间比Gen 2更短[81] - 公司拥有超过20项与第二代肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）制造工艺相关的美国和国际专利，这些专利有效期至2038年1月[96] 合作与许可协议 - 2020年1月，公司从诺华获得IOV - 3001抗体细胞因子嫁接蛋白的开发和商业化许可，诺华有权获得低至中个位数百分比的销售特许权使用费[33] - 公司与药明康德的制造服务协议（MSA）已延长至2021年11月[39] - 公司与Lonza的协议已延长至2022年4月，其继续为公司欧洲临床试验制造TIL产品[41] - 公司与Moffitt的协议已延长至2025年3月，其继续为公司美国临床试验制造TIL产品[42] - 根据合作研发协议（CRADA）修订条款，公司需每季度向美国国家癌症研究所（NCI）支付50万美元用于支持研究活动[102] - 公司与美国国立卫生研究院（NIH）的专利许可协议要求按净销售额的中个位数百分比、分许可安排收入的一定百分比支付特许权使用费，并在达到特定临床和监管里程碑时支付一次性基准特许权使用费[104] - 公司与NIH的独家专利许可协议规定按许可产品净销售额的中个位数百分比支付特许权使用费[105] - 公司与H. Lee Moffitt癌症中心的首个许可协议支付了10万美元的前期许可费，按净销售额的低个位数百分比支付特许权使用费[108] - 公司与H. Lee Moffitt癌症中心的第二个许可协议于2018年支付了10万美元的前期许可费，每年商业使用支付总额最高达40万美元[110] - 公司与MD安德森癌症中心的战略联盟协议提供的总资金不超过约1420万美元，2017年5月预付了140万美元[111] - 公司从诺华获得抗体细胞因子嫁接蛋白的许可，已支付前期款项，诺华有权从该产品的商业销售中获得低至中个位数百分比的特许权使用费[114] - 公司与药明康德的第一个和第二个专用制造套件的工作说明期限分别延长至2022年8月和2021年6月[112] 市场竞争情况 - 公司在癌症治疗领域面临多方竞争，包括大型药企、科研机构等，预计随着新药和新技术进入市场竞争可能加剧[115] - 公司预计在晚期黑色素瘤患者市场面临竞争，如Idera Pharmaceuticals的tilsotolimod与ipilimumab联用在53名曾接受抗PD - 1治疗的黑色素瘤患者中客观缓解率（ORR）为22%；OncoSec Medical的tavokinogene telseplasmid与pembrolizumab联用在54名黑色素瘤患者中ORR为30%；Checkmate Pharmaceuticals的CMP - 001与pembrolizumab联用在82名曾接受抗PD - 1治疗的患者中ORR为25%[117] - 公司在晚期宫颈癌患者市场可能面临竞争，Seagen在标准治疗进展的宫颈癌患者试验中ORR为24%[117] 监管相关 - 生物制品受FDA等监管机构广泛监管，违反监管要求可能面临多种严重处罚[124][125] - 美国生物制品候选药物上市前需完成一系列流程，包括临床前测试、提交IND、开展临床试验、提交BLA等，过程耗时且不确定能否获批[126][127] - 人类免疫疗法产品是新领域，无法确定试验周期、所需患者数量及试验数据能否获FDA认可[128] - 临床试验需遵循cGCP，由IRB审查批准，可能因多种原因被暂停或终止，还需向公共注册机构报告[129][130][131] - 为获得BLA批准，临床试验通常分三个阶段，可能有加速程序，还需额外数据支持，且各阶段不一定能按时成功完成[132][134][135] - 临床研究用生物制品的制造、进出口受相关法规监管，生物材料的处理、运输也适用额外法律法规[136] - 公司提交BLA需支付大量用户费用，获批后还需支付年度计划费用，费用通常每年增加，特定情况下可获豁免[141] - FDA收到BLA后60天内决定是否受理，受理后目标是10个月内完成审查，若为严重或危及生命的适应症且产品有显著改善则为6个月（优先审查）[142][143] - FDA审查BLA时可能召集咨询委员会，虽不受其建议约束但会认真考虑[144] - 批准BLA前，FDA通常检查产品制造设施和临床站点，确保符合cGMP和cGCP要求[145] - 若FDA认为申请、制造过程或设施不可接受，会在CRL中列出缺陷并要求补充测试、研究或信息[146] - 若FDA批准BLA，可能限制产品适应症、要求添加警告、进行上市后研究或实施其他条件[149] - 孤儿药法案规定，治疗美国患者少于20万的罕见病药物或生物制品可申请ODD，申请需在提交BLA前进行[158] - 若产品符合特定标准，公司可通过快速通道指定、加速批准计划、突破性疗法指定、RMAT指定等项目加速FDA审查和批准[151][152][153][156] - 提交BLA需包含所有相关数据，包括临床前和临床研究的正负结果及产品化学、制造等详细信息[141] - 获ODD的产品若首次获FDA特定活性成分针对指定疾病的批准，可获7年孤儿药独占权，除临床优势等有限情况外，FDA7年内不批准相同生物制品相同适应症的其他申请[159] - 公司产品若获FDA许可，可能获得12年参考产品独占权，自首次许可时起算，前4年FDA不接受生物类似药申请，4年后也不批准生物类似药[162] - 若获儿科独占权，可在现有监管独占期基础上增加6个月营销保护，前提是提交符合FDA要求的儿科数据[164] - 若获批，生物制品可能获得最长5年的专利期限恢复，产品总专利寿命自批准日起不超14年[165] - 获FDA批准的产品需持续受FDA监管，包括记录保存、不良反应报告、年度报告等多项要求[166] - 产品需符合药品供应链安全法案（DSCSA），相关要求和产品追溯系统将分阶段实施[168] - 产品获批后可能需进行官方批次放行，制造商要对每批产品检测并提交样本和检测结果给FDA[173] - 公司销售、推广等活动受多个监管和执法机构监管，需遵守联邦反回扣法（AKS）等多项法律[175] - 联邦AKS禁止为诱导购买医保报销项目相关物品或服务而给予或接受报酬，有法定例外和监管安全港但适用范围窄[176] - 违反《民事欺诈索赔法》（FCA）可导致重大金钱处罚和三倍损害赔偿，刑事FCA定罪需证明提交虚假索赔的意图，联邦《反回扣法》（AKS）违规也会牵连FCA [179] - 《反海外腐败法》（FCPA）禁止公司向外国官员等进行不当支付，违规可导致刑事和民事罚款等后果，公司无法确保内部控制政策能防范相关人员的鲁莽或疏忽行为 [181] - 药品制造商向医保和医疗补助服务中心（CMS）提交定价信息，BLA和NDA药物有额外通胀惩罚，退伍军人医疗保健法案（VHCA）要求报告不同价格，这些要求存在提交虚假信息和FCA责任风险 [182] - 《健康保险流通与责任法案》（HIPAA）禁止欺诈医疗福利计划等行为，违反者无需有实际法规知识或特定违规意图 [184] - 公司可能受数据隐私和安全法律法规约束，HIPAA及其修正案有相关要求，HITECH增加了处罚，州法律也有不同规定，2021年及以后可能有更严格立法 [186] - 《医师支付阳光法案》要求药品制造商报告向医生等的支付和利益情况，未提交信息可能导致每年最高15万美元的民事罚款，“故意不提交”最高额外罚款100万美元，2022年开始需报告向中级医疗从业者的支付 [189] - 加利福尼亚州《消费者隐私法案》（CCPA）2020年生效，《隐私权利法案》（CPRA）2020年通过，多数实质性条款2023年生效，“知情权”扩展自2022年1月1日起影响收集的个人信息，CCPA和CPRA可能使公司修改数据处理实践并产生成本 [192] 产品市场与政策影响 - 2020年美国约有100350人被诊断为黑色素瘤，6850人死于该疾病[44] - 2020年美国约13800名女性被诊断为宫颈癌，约4290人死于宫颈癌[49] - 2020年美国约228820人被诊断为肺癌和支气管癌，约136000人死于这些癌症[53] - 2020年美国约65630人被诊断为头颈相关癌症，约14500人死于这些癌症[55] - 美国和欧盟的政府当局和第三方付款人正试图限制或监管医疗产品和服务的价格，这可能导致公司产品平均售价降低[200] - 获得CMS的有利覆盖和报销是新产品成功推出的重要门槛，美国和欧盟的医疗政策可能对产品定价、报销和使用造成压力[201] - 公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，且产品可能不被认为具有医疗必要性或成本效益，第三方报销可能不足[202] - 美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已颁布医疗改革提案，可能影响公司产品盈利销售能力[203] - 公司产品在海外销售需遵守各种外国法规，不同国家的审批流程、临床试验、产品许可、定价和报销要求差异很大[210] - 在欧盟和英国，开展临床试验需获得国家主管部门的监管许可和伦理委员会的有利意见，公司产品需通过集中程序申请营销授权[211] - 自2013年起， Medicare向医疗服务提供商的付款每年最多削减2%，该政策将持续到2025年，除非国会采取进一步行动[206] - 2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减了Medicare向包括医院和癌症治疗中心在内的多个医疗服务提供商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[206] - 2017年，CMS颁布规则，将Medicare B部分对医院通过340B计划购买药品的报销减少30%[206] 公司员工情况 - 截至2020年12月31日，公司有241名员工，其中176人从事研发活动，65人从事一般和行政支持活动[212] 产品指定情况 - 2015年公司的lifileucel获美国恶性黑色素瘤IIB - IV期孤儿药指定，2018年获FDA宫颈癌（肿瘤直径大于2cm）孤儿药指定[86][87] - 2017年FDA授予lifileucel晚期黑色素瘤快速通道指定，2019年授予转移性宫颈癌快速通道指定[88][89] - 2018年FDA授予lifileucel转移性黑色素瘤再生医学先进疗法指定[90] - 2019年FDA授予lifileucel转移性宫颈癌突破性疗法指定[91] - 2017年