公司业务依赖风险 - 公司依赖FX - 322成功，若未获批或未成功商业化，业务将受重大不利影响[14] FX - 322临床试验数据 - 2019年9月数据显示，33%的FX - 322一期/二期临床试验受试者治疗耳的单词识别（WR）分数绝对提高10%或更多[17] - 2021年3月FX - 2a期临床试验中期数据显示，轻度至中度重度感音神经性听力损失（SNHL）受试者每周注射四次，听力指标无改善[18] - 2021年3月FX - 1b期临床试验新数据显示，34%的受试者治疗耳的WR分数绝对提高10%或更多，具有临床意义和统计学意义[22] - 公司在稳定听力损失患者的FX - 322的1/2期试验中，观察到听力功能关键指标WR有统计学意义的改善[33] - 公司两项针对轻至重度SNHL患者的单剂量独立研究显示，FX - 322有听力改善信号，言语清晰度有统计学意义的改善；2a期研究中期结果显示，每周四次注射对轻至中重度SNHL患者的听力指标无改善[35] - 公司在23例稳定SNHL患者的1/2期临床试验中，33%的受试者治疗耳的WR评分绝对改善达10%或以上[46] - 2021年3月，公司公布FX - 322 2a期临床试验第90天的中期数据，每周四次注射对轻至中重度SNHL患者的听力指标无改善，安慰剂组出现意外的听力改善[47] - 2020年5月，公司公布德国探索性临床研究的顶线数据，显示FX - 322能有效到达耳蜗，达到计算机模型预测的治疗活性水平[48] - 2020年6月，公司分享对部分FX - 322治疗患者的长期随访研究初步结果，部分患者听力改善得以维持[49] - 2021年3月公布FX - 322一期b临床试验新数据，32名完成90天评估的受试者中34%在治疗耳的WR分数有10%或更大绝对改善[51] - FX - 322一期/二期临床试验招募23名33 - 64岁轻至中重度稳定SNHL患者，15人接受单次注射FX - 322，8人接受安慰剂[82] - 15名接受FX - 322治疗患者中4人在第90天WR有统计学显著和临床意义的增加，另外2人WR分数较基线提高30 - 50%但无统计学意义[85] - 2020年6月公司分享后续研究初步结果，治疗耳正确单词平均百分比基线为38.4%，90天为69.6%，随访时为54.8%[86] - 1/2期研究事后分析显示，所有FX - 322治疗患者与安慰剂患者相比，WR有统计学显著改善（p = 0.010）[88] - 2019年第四季度启动FX - 322的2a期临床试验，2020年9月完成95名患者入组[95] - 2021年3月公布2a期临床试验90天中期数据，每周四次注射未显示听力改善，安慰剂组有意外听力益处[97] - 2021年3月公布1b期临床试验新数据，34%受试者治疗耳WR得分绝对改善10%或更多（p < 0.05）[99] FX - 322临床试验计划 - 公司于2020年10月启动FX - 322针对与年龄相关听力损失的1b期临床试验，预计2021年第二季度公布结果[23] - 公司于2020年11月启动FX - 322针对18 - 65岁重度SNHL患者的1b期临床试验，预计2021年第三季度公布结果[24] - 2020年10月启动FX - 322用于年龄相关听力损失的1b期临床试验，预计2021年第二季度分享结果[100] - 2020年11月启动FX - 322用于18 - 65岁严重SNHL患者的1b期临床试验，预计2021年第三季度分享结果[101] 听力损失市场情况 - 全球15亿人（占世界人口20%）患有某种程度的听力损失，超90%听力损失患者为SNHL，美国约4100万人患SNHL [25] - 全球约15亿人有不同程度听力损失，超90%听力损失患者为SNHL，美国约4100万人有SNHL[53] - 美国约有13000名听力学家和12500名耳鼻喉科专家[56] - 未治疗的听力损失会使痴呆症增加50%，抑郁症增加40%[57] - 美国超1000万患者使用或尝试过助听器，仅四分之一听力损失患者使用过，约一半寻求医疗帮助的患者未使用[67] - 美国约100万人符合人工耳蜗植入条件，仅约10万人植入[69] - 约80%的助听器设备由四家领先公司制造[157] 公司合作与资金情况 - 阿斯利康在2019年7月支付公司8000万美元预付款，还可能支付最高2.3亿美元开发里程碑付款[26] - 若阿斯利康授权产品成功商业化，公司有资格获得最高3.15亿美元商业里程碑付款及低至中双位数百分比的分层特许权使用费[26] - 2019年7月与安斯泰来达成协议，安斯泰来支付8000万美元预付款，潜在开发里程碑付款最高达2.3亿美元，成功商业化后公司可获最高3.15亿美元商业里程碑付款及低至中双位数百分比的分级特许权使用费[130] - 2016年12月与麻省理工学院达成独家专利许可协议，支付5万美元许可费并发行占当时已发行股本5%的普通股[134] - 与麻省理工学院的协议中，首次商业销售前每年支付3万 - 10万美元许可维护费，之后每年20万美元，每个许可产品或工艺潜在里程碑付款最高达290万美元[135] - 2019年向麻省理工学院支付1600万美元，作为从安斯泰来获得的预付款的特许权使用费[135] - 安斯泰来协议中，公司在欧洲和亚洲的SNHL 2b期临床试验首次给药患者时分别获6500万美元和2500万美元开发里程碑付款，3期临床试验首次给药患者时分别获10000万美元和4000万美元[130] - 公司进入MEE许可时支付2万美元许可费，每年支付5000 - 7500美元许可维护费，首次商业销售后每年支付1.5万美元最低特许权使用费，里程碑付款最高35万美元[139] - 公司进入CALIBR许可时支付100万美元许可费，每类CALIBR许可产品里程碑付款最高2600万美元，特许权使用费为中个位数，分许可收入特许权使用费为低两位数到50%[145] - 公司为Scripps期权协议支付70万美元资助款项，延期至2021年底需额外支付60万美元[148][149] - 公司进入剑桥许可时支付5万美元许可费，每年支付5万美元许可费，每个剑桥许可产品里程碑付款最高1050万美元[151] 公司MS项目情况 - 公司MS项目聚焦激活中枢神经系统少突胶质前体细胞，已确定化合物在体内髓鞘再生模型中显示出有前景的临床前初步结果[27] - 公司确定MS为PCA有潜力产生修复效果的疾病，已获得斯克里普斯和剑桥关于促进神经纤维髓鞘再生方法的全球知识产权许可[35] - 美国约有100万人患有多发性硬化症，公司已启动MS发现和临床前项目[103][109] 公司员工与研究站点情况 - 公司多数员工居家办公，近四分之一到三分之一员工（主要是实验室人员）轮岗工作，康涅狄格州法明顿研究站点活动恢复至50%[29] 公司PCA平台情况 - 公司PCA平台利用小分子疗法激活体内祖细胞，避免了干细胞疗法的挑战[42] - 公司使用PCA平台开发FX - 322治疗SNHL，通过激活耳蜗祖细胞再生毛细胞[70] - 公司认为PCA平台有潜力应用于肌肉、胃肠道、皮肤和骨骼疾病[111] 公司专利情况 - 截至2021年3月19日，公司拥有、许可或有权许可38个专利家族，包括6个待决PCT申请、22个美国专利、35个美国以外专利、83个待决美国以外专利申请和27个待决美国实用专利申请[118] - 截至2021年3月19日，听力损失项目有31个专利家族，包括17个美国专利、32个美国以外专利、21个待决美国实用专利申请、65个待决美国以外专利申请和5个待决PCT申请，相关专利预计2035 - 2040年到期[120][122] - 截至2021年3月19日，多发性硬化症项目有4个专利家族，包括3个美国专利、3个美国以外专利、4个待决美国实用专利申请和11个美国以外专利申请，相关专利预计2032 - 2039年到期[123] - 美国FDA批准药物的专利在特定情况下可根据哈奇 - 韦克斯曼法案获得最长5年的专利期限延长，但总期限不超过产品批准日期起14年[124] 公司许可协议条款 - 与麻省理工学院的协议中，首个许可产品需在IND提交后5年内开始3期临床试验，9年内提交新药申请，11年内首次商业销售[133] - 公司在MEE许可下需在2024年12月31日前给III期试验首位患者给药[138] - 公司在CALIBR许可下需在许可生效30个月内提交IND，第四年启动II期临床试验，第六年启动III期临床试验[142] - 公司可提前30个工作日书面通知MEE终止MEE许可[140] - 公司可提前30天书面通知CALIBR终止CALIBR许可，或提前90天书面通知终止部分许可[146] - 公司可提前90天书面通知终止剑桥许可[153] 新药研发与审批流程 - 新药上市需完成临床前实验室测试、动物安全研究，提交IND、NDA，获FDA和IRB批准等多步骤[164] - 临床研究分三个阶段，各阶段目标不同，且可能被FDA、IRB等暂停或终止[167,171] - 提交NDA后，FDA目标是10个月内审查并决定，初步审查在60天内完成，通常需12个月[170] - 符合条件的药物可申请快速通道、优先审查、加速批准、突破性疗法等项目，优先审查目标为6个月[181,182] 新药获批后监管要求 - 新药获批后，公司需遵守记录保存、定期报告、产品抽样等持续监管要求[186] - FDA可能要求公司进行上市后测试和监测，如开展4期临床试验[188] - 药物生产和分销相关企业需向FDA及地方机构注册，接受定期检查[189] - 若产品出现问题或未遵守法规，FDA可能撤回批准，要求修改标签、开展研究或实施限制[190] 药品市场与法规情况 - 《平价医疗法案》（ACA）将品牌药制造商向医疗补助计划支付的最低回扣率从15.1%提高到23.1%[203] - 自ACA颁布后，财政年度内医疗保险向供应商的付款总额每年削减2%，2020年5月1日至2021年3月31日暂停执行[205] - 药品推广只能针对批准的适应症，并符合批准标签的规定，违规推广药品可能承担重大责任[191] - 处方药产品的分销受《处方药营销法案》（PDMA）监管，PDMA和州法律限制处方药样品的分发[192] - 药品销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，第三方支付方不断降低药品报销费用[199][200] - 国际市场报销和医疗支付系统差异大，许多国家对特定产品和疗法设定价格上限[201] - 公司产品在国外开展临床试验和商业销售需获得相应国家监管机构的批准，审批流程和要求各地不同[206] 药品市场独占期情况 - 新药化学实体首个获得新药申请（NDA）批准的公司，在美国享有5年非专利市场独占期[193] - 若申请人开展的新临床研究（非生物利用度研究）被FDA认为对申请批准至关重要，NDA或现有NDA补充申请可获3年市场独占期[194] - 若赞助商响应FDA书面请求开展儿童临床试验，可获得额外6个月市场独占期并延长相关专利有效期[197] 儿科临床试验要求 - 多数药物需开展儿科临床试验，除非获延期或豁免[178] 公司探索加速计划 - 公司可探索FDA的加速开发和审查计划，为候选产品争取机会[185]