公司研发平台成果 - 公司通过LANCE平台已确定7个新型免疫代谢靶点和产品候选药物，覆盖14种适应症[15] - 公司已发现7个新型免疫代谢靶点，其中针对LANCL2和NLRX1的候选药物已进入临床试验[38] - LANCE平台数据提取输出含超10000个潜在靶点的自身免疫疾病综合数据库[49] - LANCE平台计算靶点分析输出80 - 100个基于对主要免疫和代谢途径相对影响的优先靶点列表[49] - 公司LANCE平台已确定2 - 3个临床前验证可影响疾病发病机制的靶点[50] - 公司利用LANCE平台确定了7条有潜力革新自身免疫性疾病治疗的新途径[56] - LANCE平台从靶点识别到先导化合物的发现时间线不到12个月[57] 公司新药研究申请计划 - 公司预计未来五年每年提交1 - 2份新药研究申请，2021年至少提交3份[22] - 公司自成立已成功通过美国FDA的4份新药研究申请，预计2021年底前再提交至少3份[23][24] - 公司预计未来五年每年提交1 - 2份研究性新药申请（IND），2021年至少提交3份[45][46] 公司产品临床试验计划 - 预计2021年开始BT - 11治疗UC患者的3期综合试验，2021年上半年启动BT - 11治疗CD的2期试验[16][25][29] - NX - 13在正常健康志愿者的1a期试验中确定的最大耐受剂量是目标治疗剂量的10倍，预计2021年开始UC患者的1b期试验[17][30] - 公司预计2021年下半年在美国、俄罗斯、亚洲和欧洲开展BT - 11治疗UC的3期综合试验，上半年开展BT - 11治疗中重度CD的2期试验[38][45] - NX - 13已完成1a期临床试验，最大耐受剂量比目标治疗剂量高10倍，预计2021年开展针对UC患者的1b期试验[38] - BT - 11已成功完成1期临床试验，2期轻度至中度UC诱导阶段试验已完成，预计2021年下半年开展3期试验[68] - 2021年上半年公司预计在中度至重度CD患者中开展2期概念验证研究，2021年3月已为EoE的新口腔分散型BT - 11制剂提交新药研究申请（IND）[68] - 计划于2021年下半年启动BT - 11治疗轻中度UC的3期临床试验，预计包括两项独立诱导试验和一项维持试验[102] - 计划开展BT - 11治疗中度至重度CD的二期随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验，150名患者按1:1比例随机分组，每组75人[134][135][137] - 公司计划在2021年下半年为BT - 11治疗银屑病提交IND[152] - 公司计划在2021年下半年提交BT - 11治疗银屑病的IND申请并启动1b期临床试验[160] - 公司计划在2021年下半年提交BT - 104治疗SLE和类风湿关节炎的IND申请[161][177][178] - 预计2022年在正常健康志愿者中启动BT - 104的1期安全性和耐受性研究[186] - 预计2020年第四季度对BT - 111在大鼠中进行最高剂量1000mg/kg的7天剂量范围研究，2020年下半年进行PK研究，2021年第二季度启动GLP 28天重复剂量毒性研究[199] - 预计2022年对BT - 111在正常健康志愿者中启动1期研究，测试剂量范围比预计治疗剂量高5 - 10倍[200] - 预计2021年启动BT - 111的GLP IND支持性研究，2022年在正常健康志愿者中进行安全性和耐受性研究[209][210] 疾病市场规模及患者情况 - 约200万美国人患有UC或CD，美国这两种疾病的年治疗市场规模高达170亿美元[28] - 预计到2025年，自身免疫性疾病市场规模将达到1530亿美元，公司主要产品候选药物瞄准13种适应症的数十亿美元市场机会[31] - 2019年美国生物药物在UC和CD市场的销售额高达170亿美元，2010 - 2020年IBD市场复合年增长率为13.1%[33] - 约35%接受生物制剂治疗的患者未能进入缓解期，超90%活动期UC患者为轻中度，50% - 60%的IBD患者未使用过生物制剂[33] - 公司开发的疗法针对的自身免疫性疾病市场预计到2025年达1530亿美元，主要候选产品目标市场超十亿美元[41] - 2016年全球UC市场规模为53亿美元，预计2016 - 2026年复合年增长率为2.5%；全球CD市场约120亿美元，预计2019 - 2022年复合年增长率为4%[41] - 溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者中，一半在开始治疗一年内复发；类风湿关节炎患者中，90%以上未能实现长期缓解[51] - 全球溃疡性结肠炎（UC）治疗市场2016年规模为53亿美元，预计2016 - 2026年复合年增长率为2.5%，2019年美国市场规模超40亿美元[69] - 2016年生物制剂占UC治疗市场的59%，其中靶向细胞因子的占生物制剂市场的80%，靶向细胞运输的占20%[72] - 当前UC治疗药物缓解率最高不超25%，生物制剂在安慰剂对照关键研究中4域缓解率在10% - 25%之间[73] - 约40%对生物制剂治疗有反应的患者会在3年内失去反应[73] - 2016年全球CD治疗市场约96亿美元，预计2016 - 2026年复合年增长率为3.7%，美国市场约78亿美元[128] - 2016年生物制剂占UC治疗市场的59%，CD中使用的生物制剂中抗TNF和抗IL - 12/IL - 23占80% - 90%[130] - 目前CD疗法诱导缓解效果为18% - 25%，多达20%的患者对类固醇治疗有抗性[132] - 美国约有16万EoE患者，约三分之一患者对当前治疗无反应[144][145] - 2017年银屑病患者约1490万，全球市场规模122亿美元，预计2027年达192亿美元；特应性皮炎患者约8.16亿，儿童和青少年患病率高出三倍多，2017年全球市场规模64亿美元[153] - 美国有超150万SLE患者，全球有500万患者，美国每年直接医疗成本达180亿美元，生产力损失达120亿美元，狼疮前10大疗法年销售额超40亿美元[162] - 近60%的SLE患者每年发作超一次或病情持续活跃，87%的患者采用类固醇疗法，约70%的患者使用抗疟药[163][165] - 类固醇剂量每增加1mg/天，SLE患者新器官损伤风险增加2.8%，贝利木单抗高剂量在SLE应答指数主要终点上效应值低于10%[164][165] - 诊断后10年内，三分之二的SLE患者会出现神经精神、肾脏等损伤，50% - 70%的患者会发展为狼疮性肾炎，15% - 30%的患者会发展为ESRD[169] - 美国有130万类风湿关节炎患者，全球市场估计约为250亿美元，预计2018 - 2025年复合年增长率超4%[179] - 约10%的类风湿关节炎患者能完全缓解一年，40% - 50%的患者换用新疗法后严重程度下降50%，30% - 35%的患者进入缓解期[180][181] - 美国有超800万、全球超1600万患者受NASH影响，美国NASH相关医疗成本超150亿美元，预计年增长率近45%，2025年预计市场机会高达300亿美元[189][190] - 目前开发的NASH疗法相对于安慰剂改善纤维化的效果在8% - 15%之间[191] - 美国约150万、全球约330万患者受1型糖尿病影响，发病率预计2016 - 2026年每年增长3.9%，相关医疗费用达160亿美元，患者一生医疗成本超10万美元[202] - 1型糖尿病患者诊断时通常仍有20% - 40%的原始β细胞质量和功能[203] 公司产品治疗潜力 - BT - 11在UC中有望用于70% - 80%的轻中度患者，NX - 13有望为50%的UC复发患者和55%的CD复发患者提供治疗选择[29][30] - 若获批，BT - 11作为轻中度UC的生物前疗法，有潜力改变治疗模式，活跃疾病患者中超90%为此类患者[39] 公司产品专利情况 - 公司主要候选产品BT - 11和NX - 13专利保护分别到2035年和2039年，知识产权组合包括超75项已授权专利和专利申请[41] BT - 11相关临床数据 - 2019年8月公司启动BT - 11治疗轻中度UC的2期临床试验，198名患者按1:1:1随机分组[78][79] - 2期临床试验主要终点为治疗12周时轻中度UC患者的临床缓解情况[78] - 2期临床试验次要终点包括12周时内镜缓解率、黏膜愈合率等[81] - 2期临床试验第12周，1000mg QD的BT - 11使31.8%患者临床缓解，500mg QD使30.3%患者缓解，安慰剂组为22.7%[82] - 12周治疗后，BT - 11 1000mg、500mg剂量组临床缓解率分别为31.8%、30.3%，安慰剂组为22.7%；1000mg、500mg剂量组安慰剂调整后临床缓解率分别为9.1%、7.6%[83] - 基线Mayo评分≥7的患者中，1000mg、500mg剂量组安慰剂调整后临床缓解率分别为11.5%（p = 0.153）、8.7%（p = 0.273）[83] - 生物制剂经治患者小亚组中，1000mg、500mg剂量组安慰剂调整后缓解趋势分别为66%、33%，安慰剂组为0%[83] - 基线慢性炎症浸润增加的受试者中，500mg、1000mg BT - 11治疗患者组织学缓解率分别为42.1%（Δ = 16.6；p = 0.069）、38.5%（Δ = 13.0；p = 0.158）[87] - 所有随机受试者中，500mg、1000mg BT - 11治疗患者组织学缓解率分别为48.5%（Δ = 13.7；p = 0.112）、43.9%（Δ = 9.1；p = 0.285）[87] - 口服500mg、1000mg BT - 11在12周诱导期内粪便稳定浓度分别约为1600µg/g、2600µg/g；第12周活检样本中浓度分别为3.84µg/g、5.91µg/g[89] - 基线粪便钙卫蛋白升高患者中，治疗2周后，1000mg、500mg BT - 11组粪便钙卫蛋白正常化率分别为43.8%（Δ = 22.4）、40.6%（D = 19.2），安慰剂组为21.4%[91] - 安慰剂组、500mg BT - 11组、1000mg BT - 11组不良事件报告率分别为30.3%、27.3%、30.3%[95] - 第一项诱导试验随机分配632例患者，第二项诱导试验随机分配720例患者，均按1:1比例分配至BT - 11低剂量（500mg）或安慰剂组[103] - BT - 11在IBD的五种小鼠模型和一种猪模型中进行临床前研究，在小鼠模型中，8mg/kg口服剂量下，不同模型白细胞浸润减少40% - 88%，最终DAI减少40% - 95%[108][109] - 在小鼠模型中，BT - 11使Th1细胞减少22% - 71%，Th17细胞减少27% - 87%，中性粒细胞减少42% - 95%[110] - 小鼠模型中，BT - 11使Tnf减少19% - 82%，Ifng减少10% - 88%，Il10增加21% - 145%[112] - 猪实验中，给药24小时后，组织和粪便中BT - 11呈高剂量依赖性，组织与粪便中BT - 11比例为1:10，给药1小时后血浆峰值浓度低于150ng/mL，比组织低3000倍，比粪便低30000倍[116] - 猪血浆PK参数中，50mg、100mg、200mg剂量下Cmax分别为64ng/mL、54ng/mL、94ng/mL，t1/2分别为0.9hr、0.9hr、0.5hr，AUC分别为245hr * ng/mL、200hr * ng/mL、287hr * ng/mL，Vd分别为0.29L、0.35L、0.54L[119] - 猪IBD模型中，100mg和200mg BT - 11显著减少结肠炎症细胞，所有BT - 11治疗组钙卫蛋白约减少一半，三个治疗组结肠壁调节性CD4 + T Foxp3 +细胞增加[119] - 体外实验中，BT - 11在0.01、0.1和0.5µM浓度下显著降低UC供体LPMCs中TNFα +、IL - 4 +和IFNγ +，并显著增加FOXP3 + LPMCs[121] - 非临床重复剂量GLP毒性研究中，BT - 11在所有测试剂量下无毒性迹象，大鼠和狗的关键毒理学研究中NOAEL大于1000mg/kg[125] - BT - 11结肠中的GI浓度平均比血液中高6000倍[132] - BT - 11一期临床试验对正常健康志愿者测试了高达7500mg的口服剂量，长达7天，各队列与安慰剂组无治疗相关不良事件差异[133] - 二期试验主要目标是确定BT - 11在第12周诱导中度至重度CD患者临床缓解的疗效，共同主要终点为第12周CDAI小于150的临床缓解患者比例和SES - CD评分较基线降低50%的内镜反应患者比例[134] BT - 104相关情况 - 用BT - 104治疗12周后，90%的小鼠蛋白尿等级改善或无变化，而90%的对照小鼠等级恶化[171] - 20mg/kg的BT - 104增加了脾脏中CD25 + FOXP3 + Tregs并减少了IL21 + Tfh细胞[172] - BT - 104在大鼠7天剂量范围研究中，最高剂量500mg