公司发展历程 - 公司于2011年1月3日在特拉华州成立，2015年成立全资子公司HealthCare Pharmaceuticals Pty Ltd.，2015年12月与GITR Inc.合并，2016年8月与Macrocure Ltd.合并，2017年1月在纳斯达克全球市场上市，2020年Leap Therapeutics Ltd.解散，2021年12月成立全资子公司Leap Securities Corp. [15][16][17] 公司业务概述 - 公司是一家生物制药公司，主要开发治疗癌症的新疗法，核心临床项目是抑制DKK1的单克隆抗体DKN - 01，2020年1月与BeiGene达成DKN - 01在亚洲（除日本）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化许可协议 [18] 癌症疾病数据 - 2020年美国约1400万人患癌症，约180万人新患癌症，近61万人死于癌症 [19] - 2020年美国约有18300例新诊断食管癌患者和26300例新诊断胃癌患者，全球约有604000例食管癌患者和1090000例胃癌患者 [20] - 2020年美国约有61700例子宫癌患者和23800例卵巢癌患者，子宫内膜癌患者中约30%存在β - catenin突变 [24] - 2020年美国约有210000例前列腺癌患者，转移性去势抵抗性前列腺癌化疗客观缓解率≤30% [25] - 2020年美国约有228000例肺癌患者，138000例死亡，占癌症死亡总数约25%，其中非小细胞肺癌约占85%，小细胞肺癌约占10 - 15% [26] 癌症治疗缓解率等数据 - 紫杉醇单药治疗二线食管癌患者的缓解率为6.7%，二线胃癌患者为16%；抗PD - 1抗体单药治疗非微卫星高度不稳定胃癌患者的缓解率为9% [22] - 抗PD - 1抗体nivolumab联合含氟嘧啶和铂类化疗一线治疗食管癌和胃癌的缓解率为47%，中位无进展生存期为7.7个月，总生存期为13.8个月；pembrolizumab联合含氟嘧啶和铂类化疗在PD - L1 CPS≥1患者中的缓解率为48.6%，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为12.5个月 [23] - lenvatinib和pembrolizumab联合治疗非微卫星高度不稳定或错配修复功能正常的子宫内膜癌患者的缓解率为30%，中位无进展生存期为6.6个月，中位总生存期为17.4个月，3级及以上治疗相关不良事件发生率为89%，致命不良事件发生率为6% [24] DKN - 01治疗效果数据 - DKN - 01单药治疗难治性NSCLC临床获益率为45.9%，其中部分缓解率为4.2%；300mg每两周给药组临床获益率为47.4%，部分缓解率为5.3%；可评估患者中位无进展生存期为2.2个月，中位总生存期为6.6个月[48] - DKN - 01联合紫杉醇治疗所有患者客观缓解率为25.0%，无进展生存期为13.4周，总生存期为27.9周；二线治疗可评估患者客观缓解率为46.7%，无进展生存期为19.6周，总生存期为61.1周[52] - DKN - 01联合派姆单抗治疗DKK1高表达且未接受过PD - 1/PD - L1治疗患者，中位无进展生存期超22周，总生存期近32周，客观缓解率为50%，疾病控制率为80%；DKK1低表达患者中位无进展生存期近6周，总生存期超17周，疾病控制率为20%[55] - DKN - 01联合替雷利珠单抗和化疗一线治疗GC/GEJ患者，可评估患者客观缓解率为68%；DKK1高表达亚组缓解率为90%，DKK1低表达亚组缓解率为56%；总体人群初步中位无进展生存期为10.7个月，DKK1高表达亚组为11.9个月，DKK1低表达亚组为10.7个月[61] - DKN - 01联合替雷利珠单抗二线治疗DKK1高表达GC/GEJ患者，完成至少一个完整周期治疗患者缓解率为25%[63] - DKN - 01单药治疗DKK1高表达EEC患者客观缓解率为25.0%，疾病控制率为62.5%，无进展生存期为4.3个月；DKK1低表达患者无进展生存期为1.8个月[66] DKN - 01相关研究 - 公司首个针对DKN - 01的人体试验是在低骨密度患者中进行的单剂量递增1期试验，静脉输注剂量为7mg - 300mg，皮下注射剂量为44mg，共6个队列48名受试者[45] - 研究P100是一项两部分的剂量探索1期研究，评估DKN - 01单药治疗晚期恶性肿瘤的安全性、最大耐受剂量和抗肿瘤活性，共纳入32名患者，其中24名NSCLC患者[46][47] - 研究P102是一项多部分的1/2期研究，评估DKN - 01单药及与紫杉醇或派姆单抗联合治疗晚期EGC患者的安全性和活性[49] - 研究P204是一项2期篮子研究，评估DKN - 01单药及与紫杉醇联合治疗晚期妇科恶性肿瘤患者的客观缓解率、安全性等，共纳入111名患者[65] - 公司与关键意见领袖和团体合作开展四项研究者发起的DKN - 01临床试验研究[69] 公司专利情况 - 公司从礼来独家许可23项已授权专利和4项待审批专利申请，该专利家族基本20年期限将于2030年到期，美国专利因期限调整将在基本期限后87天到期[75] - 公司拥有的与DKN - 01治疗相关的美国待审批申请若获批，专利将于2037年到期；PCT申请若获批，美国专利将于2040年到期[76][78] - 公司曾开发TRX518，于2019年11月停止，拥有67项专利和5项待审批专利申请，美国专利第一家族基本20年期限2026年到期，第二家族2028年到期[79] 公司许可协议 - 2011年1月3日公司与礼来签订许可协议，授予礼来657,614股普通股，按低个位数净销售额支付特许权使用费[82][83] - 礼来协议特许权期限从产品在各国首次商业销售开始，至最晚到期专利、数据独占期结束或首次商业销售10周年后结束[85] - 2015年5月28日公司与龙沙签订许可协议，按低个位数净销售额支付特许权使用费，并根据临床试验阶段和生产方支付不同年度费用[90][91] - 龙沙协议特许权义务在各国最晚于有效专利到期或产品首次商业销售10年后结束[92] - 公司可提前90天无理由或因礼来重大违约通知终止礼来协议；龙沙可因公司重大违约等情况终止协议[87][94] - 公司可提前60天书面通知终止龙沙协议，龙沙可因公司反对专利申请等情况立即终止部分或全部许可[94] 公司竞争情况 - 公司面临来自大型药企、学术机构等多方面竞争，诺华、默克等正在或曾开发抗DKK1单克隆抗体[96][97] 公司生产与销售情况 - 公司依赖第三方合同制造商生产临床试验材料和成品药，分别由Patheon Biologics和合同灌装/精加工商负责[98] - 公司尚未建立销售、营销和产品分销基础设施，与百济神州达成协议，后者有权在亚洲（除日本）、澳大利亚和新西兰制造和商业化DKN - 01[101] 美国FDA监管相关 - 美国FDA依据相关法案和法规监管生物制品，产品上市前需完成多项流程，包括临床前测试、提交IND、开展临床试验等[103][104] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA提出安全担忧并暂停试验[106] - 临床试验分三个阶段，通常需进行两个3期试验以获FDA产品批准，FDA等有权暂停或终止试验[113][118][115] - 开发新产品时，公司可申请SPA与FDA就3期临床试验方案等达成协议，但SPA不保证产品获批[117] - 完成临床和临床前测试后，公司需提交BLA申请产品上市批准，多数情况下需支付申请用户费[120] - 若公司员工少于500人、无已获批上市产品且首次提交上市申请，可申请免除申请用户费[120] - 被指定为孤儿药的产品候选物，除非申请包含非孤儿适应症，否则无需支付申请用户费[120] - FDA收到申请后有60天时间审查生物制品许可申请（BLA）是否完整以决定是否受理[123] - FDA目标是在初始BLA申请60天受理日期起10个月内完成90%申请的审查[124] - 优先审评产品FDA审查目标是在60天受理日期起6个月内完成，而非标准的10个月[138] - 参考生物制品自首次许可起有12年排他期，生物类似药申请在参考产品许可日期起4年内不得提交[133] - 孤儿药指在美国每年影响少于200,000人或虽超200,000人但开发成本无法从美国销售收回的疾病治疗产品[134] - 获孤儿药认定产品获批后一般有7年排他期，FDA通常不再批准同产品同适应症的其他申请[135] - 2020年9月24日，FDA授予DKN - 01快速通道指定用于治疗特定胃癌和胃食管交界腺癌患者[137] - 获加速批准的药物或生物制品需完成上市后研究，否则FDA可快速撤市[139] - 获批产品多数变更如增加新适应症等需FDA事先审查和批准[144] - 《药品质量与安全法案》要求生物制药产品制造商进行产品追踪追溯并承担相关责任[146] 公司财务数据 - 2021年和2020年研发总费用分别为3220万美元和2040万美元[151] - 2021年公司净亏损4060万美元，累计亏损达2.636亿美元[158] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司有36名全职员工，其中25人从事研发，11人负责行政[152] 公司运营风险与展望 - 公司预计未来将继续产生重大费用和运营亏损，亏损可能会增加[159] - 公司与BeiGene的里程碑和特许权使用费支付时间不确定，可能影响现金流和运营结果[160] - 公司目前无产品收入，能否盈利取决于DKN - 01等产品获批和商业化情况[161] - 公司认为现有现金及等价物至少可支撑未来12个月运营，但估计可能有误[167] - 新冠疫情可能对公司业务和DKN - 01开发造成重大不利影响[171] - 不稳定市场和经济状况可能对公司业务、财务和股价产生严重不利后果[176] - 若无法维持与BeiGene的协议或BeiGene不履行义务，将对公司业务产生负面影响[177] - 临床测试成本高、耗时长且结果不确定，早期试验结果不能预测后期结果[180] - 后期临床试验的产品候选药物可能无法显示理想的安全性和有效性特征[181] - 公司未来临床试验结果可能不成功，且联合开发产品的临床试验设计、实施和解释更复杂[182] - 临床试验可能出现多种意外事件，导致现有或未来开发计划延迟或受不利影响[183] - FDA和外国监管机构的审批过程漫长、耗时且不可预测，获批时间通常需数年[184] - 产品候选药物及其开发和商业化活动受全面监管，未获营销批准将无法商业化[186] - 临床试验可能出现多种意外事件，导致无法获得营销批准或商业化产品候选药物[187] - 若患者招募延迟或困难，可能导致临床数据接收和监管批准延迟或受阻[194] - FDA可能认定产品候选药物有不良副作用，导致监管批准或商业化延迟或受阻[197] - DKN - 01的治疗安全性和有效性未经证实，公司可能无法成功开发和商业化该药物[201] - 公司未来成功主要取决于DKN - 01的监管批准和商业化，目前该产品处于早期临床试验阶段，且公司尚无获监管批准的产品[202] - 新药开发和商业化竞争激烈，公司在DKN - 01及未来产品候选方面面临来自全球主要制药、专业制药和生物技术公司的竞争，如诺华、默克、辉瑞和安进此前曾开发抗DKK1单克隆抗体[203][205] - 公司可能进行资产收购、合作或投资，若交易无法完成或未达预期，会对财务状况、运营结果和现金流产生不利影响，发行股票融资会稀释股东所有权，额外融资可能无法以有利条件获得[207][208] - 公司期望依靠百济神州在百济神州区域开发和商业化DKN - 01，若百济神州未能履行职责或终止协议，会损害公司业务[210] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务或表现不佳，会严重损害公司业务，且公司仍需承担监管责任[211][213][214]