公司基本信息 - 公司是临床阶段治疗公司，专注耳鼻喉疾病药物研发，CRS在美国约影响1400万人[20] - 公司于2005年11月成立，2018年7月更名为Lyra Therapeutics, Inc [162] - 截至2021年12月31日，公司有53名全职员工，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[161] 临床试验情况 - LYR - 210 - Phase 2 LANTERN临床试验原计划招募99 - 150名可评估患者，因疫情在67名患者时停止招募[21] - 7500µg剂量LYR - 210在第16、20和24周4CSS复合评分有显著改善，但第4周未达主要终点[22] - 7500µg剂量LYR - 210在第24周SNOT - 22评分较对照组改善 - 19.0，超最小临床重要差异 - 8.9的两倍[22] - PK研究招募24名患者，两种剂量均安全耐受，7500µg剂量Cmax低于FDA批准的糠酸莫米松制剂[22] - Phase 1临床试验中，第24周90%患者SNOT - 22评分较基线有改善[24] - Phase 3 ENLIGHTEN计划包括ENLIGHTEN I和ENLIGHTEN II，分别招募约180和216名患者[26][27] - 2022年1月公司启动LYR - 210的3期ENLIGHTEN临床试验项目，并打算通过向FDA提交505(b)(2) NDA寻求营销批准[46] - 2期LANTERN试验原计划招募99名可评估患者，因疫情在67名患者时停止招募[72][77][82][86] - 2期LANTERN试验中7500µg剂量的LYR - 210在第16周（-1.47，p = 0.021）、第20周（-1.61，p = 0.012）和第24周（-1.64，p = 0.016）4CSS有显著改善[72][82] - 2期LANTERN试验中7500µg剂量的LYR - 210在第8周（-12.2，p = 0.039）、第16周（-15.0，p = 0.008）、第20周（-18.4，p = 0.001）和第24周（-19.0，p = 0.001）SNOT - 22评分有显著改善[72][83] - PK特征研究中7500µg和2500µg剂量组稳态血浆浓度分别为41.2 pg/mL和12.2 pg/mL[72] - 3期ENLIGHTEN I试验于2022年1月启动，计划招募约180名患者[72][74] - 3期ENLIGHTEN II试验计划在2022年上半年启动，计划招募约216名患者[72][75] - 2期试验后约50%的7500μg剂量LYR - 210患者有持久反应，而约90%的对照患者症状恶化或需急救治疗[85] - 1期试验在新西兰和澳大利亚的5个地点进行，20名患者双侧放置40个含2500µg MF的LYR - 210基质[88] - 2期LANTERN试验的论文获美国鼻科学会第67届年会临床科学莫里斯·科特尔奖[86] - PK研究被选为美国鼻科学会第67届年会最佳临床摘要[87] - LYR - 210的1期试验在第4周达到主要安全终点，2500µg的LYR - 210在24周的MF局部给药治疗期间患者耐受性良好[89] - LYR - 210在第1周观察到SNOT - 22评分显著降低，且持续至第25周试验结束[90] - 2020年12月7日公布2期LANTERN临床试验顶线结果，LYR - 210未达到试验主要终点[183] - 2020年9月启动一项后续特征研究，招募24名患者，一半接受2500µg的LYR - 210，另一半接受7500µg的LYR - 210[184] - 最先进的产品候选药物LYR - 210已启动一项关键3期临床试验，并计划开展第二项[196] - 公司最先进的候选产品LYR - 210处于临床开发阶段，无法预测完成开发、提交新药申请（NDA）的时间及能否获批[201] - 公司LYR - 210的2期LANTERN临床研究未达到主要终点，FDA可能不认可该结果以推进到3期关键研究[202] 临床试验情况 - LYR - 220 - LYR - 220的Phase 2 BEACON临床试验于2021年11月启动，预计招募约70名患者[29] - 2021年11月公司启动LYR - 220的2期BEACON临床试验[46] - 2021年11月，公司启动了LYR - 220的2期BEACON临床试验，约70名有双侧鼻窦手术史的有症状成年CRS受试者参与，分两个阶段，阶段1约10人，阶段2约60人按1:1:1随机分组[94] - 公司估计40%到耳鼻喉科医生处就诊的CRS患者有过手术史，这些患者是LYR - 220的潜在市场[92] - 另一产品候选药物LYR - 220于2021年11月开始其2期BEACON临床试验[196] - 产品候选药物LYR - 220处于2期临床试验阶段[174] 市场与疾病情况 - 美国鼻窦炎影响约3000万人，占成年人口12%，CRS约1400万人[32] - 非息肉型CRS占CRS患者的70% - 90%，目前无获批治疗方法[33] - 鼻窦炎影响美国约12%的成年人口，约3000万人，其中约1400万人受CRS影响[54] - 美国每年约800万人因CRS接受医生治疗，其中约400万人每年药物治疗失败[54] - CRS无息肉形式约占CRS患者的70% - 90%，目前无获批治疗方法[55] - 治疗CRS相关感染的抗生素使用每年总计可能花费超过1.5亿美元[56] - 据估计，CRS症状每年使美国患者错过超1100万个工作日，造成超10亿美元间接经济成本[53] - 欧盟5国（法国、德国、意大利、西班牙和英国）约有2700万鼻窦炎病例，中国约有1.04亿病例[54] - 据估计，至少50%接受药物治疗的CRS患者仍有症状[59] - 每年约40万例功能性内窥镜鼻窦手术（FESS），约400万慢性鼻窦炎（CRS）患者药物治疗失败但仅约40万选择手术[60][63] - FESS术后约65%患者有复发症状，约20%需修正手术，其中43%在术后第一年[64] - FESS手术平均费用约14000美元，球囊鼻窦扩张术（BSD）每次治疗费用在3000 - 7000美元[61][62] - FESS手术中75% - 85%会打开筛窦[61] - FESS手术重大并发症发生率约0.3%[64] - 非息肉CRS患者占比约70% - 90%，难治性患者无获批治疗方案[66] 产品特性与优势 - LYR - 210单次给药可局部抗炎治疗长达6个月[67] - LYR - 210一期试验20名患者，双侧2500µg剂量耐受性良好[71] - LYR - 210一期试验第1周SNOT - 22评分平均变化 - 13.0分（P = 0.008），第24周 - 20.5分（p < 0.0001），第25周 - 20.0分（p < 0.0001）[71] - LYR - 210旨在提高患者舒适度和医生体验，降低成本[67] 专利与商标情况 - 公司产品和产品候选组合受美国和主要外国已发布和待决专利保护，预计2030 - 2037年到期[40] - 截至2021年12月31日，公司拥有24项美国已授权专利、13项外国已授权专利、2项PCT待审申请、11项美国待审申请和23项外国待审申请[110] - 公司专利的第一个谱系始于2009年，潜在保护期至2030年；第二个谱系始于2015年，潜在保护期至2036年；第三个谱系始于2017年，潜在保护期至2037年[111] - 截至2021年12月31日，公司商标组合包含8项外国商标注册和1项美国待审商标申请[112] 公司业务战略 - 公司计划建立内部销售团队，目标是进行80% CRS手术量的耳鼻喉科医生[96] - 公司认为从支付方角度，私人支付方约占产品支付方组合的80% [97] - 2021年5月31日，公司与LianBio签订许可协议，获得1200万美元预付款，未来基于特定里程碑最多可获1.35亿美元付款[100] - 2021年5月31日签订LianBio许可协议，授予其在大中华区、新加坡、韩国和泰国开发和商业化LYR - 210的独家许可[187] 新药审批流程 - 新药上市前需完成临床前实验室测试、动物研究等，IND提交后30天若无问题临床研究可开始[117][119] - 临床研究分3 - 4个阶段，需每年向FDA提交进展报告，FDA或申办方等可随时暂停或终止试验[121][122] - 完成临床测试后提交NDA申请上市，标准NDA审核目标时间为10个月，优先NDA为6个月[124] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查，决定是否受理申请[124][127] - 申请NDA可能需提交儿科数据、REMS计划，FDA会检查生产设施和临床研究点[125][126][129] - FDA评估NDA后可能发批准信或完整回复信，完整回复信可能要求补充测试或修改[132] - 即使产品获批，FDA可能限制适应症、要求进行上市后研究等[133] - 公司可按505(b)(2)条款提交NDA，若满足条件可免做部分临床前研究或临床试验[134] - 申请NDA需向FDA列出相关专利，获批后专利会在橙皮书公布[136] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA引用橙皮书药物需进行专利认证，若有专利挑战，FDA可能30个月内不批准申请[136][137] - 新药申请获批后，制药商可获5年非专利独占期，满足条件可延长6个月[138] - FDA优先审评目标为6个月，标准审评为10个月，新PDUFA协议下从“提交”日期起算[142] 政策法规影响 - 公司产品销售依赖第三方支付方覆盖和报销情况，报销不确定性大且支付方报销减少[154][155] - ACA将品牌药制造商向Medicaid支付的最低回扣从15.1%提高到23.1%[157] - 2017年税改法案取消ACA的“个人强制保险”条款，2018年德州地方法院裁定ACA其余条款无效，最高法院将审查[159] - 自ACA颁布后，Medicare向供应商的付款每年削减2%，至2030年有效（2020.5.1 - 2021.12.31暂停）[160] 财务状况与风险 - 2020财年和2021财年公司运营亏损分别约为2210万美元和4350万美元[169] - 公司预计现有现金及现金等价物足以支撑运营费用和资本支出至2022年第四季度[175] - 公司尚未有获批上市产品，也未从产品销售中获得任何收入[169,179] - 公司未来需大量资金完成产品候选药物的开发、获批及商业化[173,174] - 公司业务高度依赖最先进的产品候选药物LYR - 210的成功[181] - 公司预计未来将继续产生重大运营亏损，且可能无法实现或维持盈利[169,170] - 筹集额外资金可能会导致股东股权稀释，限制公司运营，或要求公司放弃技术或产品候选药物的权利[177,178] 业务风险与挑战 - 临床开发过程漫长、昂贵且不确定，可能因多种因素导致延迟或失败[197][198] - 若未获得LYR - 210所需的监管批准或获批产品商业不成功，公司业务、财务状况和经营成果可能受到重大损害[185] - 许可和战略协议可能转移管理层时间和注意力，限制公司开发和商业机会[187][190] - 公司可能无法成功识别和商业化额外的产品候选药物，资源分配决策可能导致错过更有潜力的机会[194][195] - 若公司需延长或开展额外的临床前研究、临床试验或其他测试，可能会产生计划外成本、延迟或无法获得营销批准等[202] - 临床测试可能无法产生令FDA或外国监管机构满意的结果，不同审查者和监管机构对数据的解读不同，可能延迟、限制或阻止监管批准[202] - 公司打算通过505(b)(2)监管途径为当前候选产品LYR - 210和LYR - 220及未来候选产品寻求FDA批准，若无法按预期进行，获批时间、资金和风险可能大幅增加[210] - 505(b)(2)新药申请（NDA）受特殊要求约束，可能引发专利诉讼，批准可能延迟长达30个月或更久[211] - 即使公司候选产品通过505(b)(2)获批，批准可能有使用限制、其他批准条件，或需进行昂贵的上市后测试和监测[212] - 临床前研究和早期临床试验成功不保证后期临床试验能产生相同结果或提供足够数据证明候选产品的有效性和安全性[208] - 公司设计临床试验经验有限，试验设计缺陷可能在后期才显现，影响监管批准[209] - 公司未进行LYR - 210与其他CRS批准或实验性治疗的头对头试验，若进行可能显示LYR - 210效果不佳，影响其市场接受度和业务前景[206] - 公司已在澳大利亚、奥地利、捷克、新西兰和波兰开展并正在开展LYR - 210临床试验，未来可能在美外开展LYR - 210、LYR - 220等产品临床试验，FDA接受美外试验数据有条件限制，不接受可能致额外试验、成本增加和产品开发延迟[213] - 公司公布的临床试验中期和初步数据可能随患者数据增加而改变，受审计和验证程序影响，与最终数据差异可能损害业务前景[214] - LYR - 210和LYR - 220是药物 - 设备组合产品，审批流程复杂，FDA可能要求单独营销申请，会增加资源和时间投入[215] - 公司开展临床试验面临多司法管辖区风险，包括监管行政要求、外汇波动、制造运输存储要求、文化差异和患者群体代表性问题[215] - 公司产品开发和商业化可能因监管时间限制、审批流程不确定性及FDA内部协调问题而延迟[216] - 公司若无法成功开发或供应设备组件，或无法获得或维持其监管批准，会增加开发成本、延迟