公司财务与持续经营能力 - 截至2022年12月31日，公司现金储备为1095万美元，持续经营能力存疑[270] - 公司未来资金需求取决于多项因素，包括临床研究进展、监管审查结果等[270] 公司业务发展前景 - 公司运营历史有限，尚无药品商业化历史，未来发展前景评估难度大[275][276] 公司业务依赖风险 - 公司业务严重依赖THIO的成功，若无法获批或商业化，业务将受损害[279][280] 外部事件对业务的影响 - 新冠疫情或其他传染病爆发可能导致业务中断，对公司产生重大不利影响[281][282][283] 临床试验相关风险 - 临床试验成本高、耗时长、结果不确定，可能因多种原因延迟[284] - 大量在研产品中，仅小部分能通过审批并商业化，审批过程漫长且结果不可预测[286] - 即便产品获批，监管机构可能要求进行额外临床试验，或限制适应症和患者群体[287] - 公司产品候选基于新技术，难以预测开发时间、结果、成本及获批可能性[289] - 产品候选在开发或获批后可能出现严重不良事件等问题，限制商业潜力[291] - 临床试验中若观察到严重不良事件或其他意外发现，试验可能延迟或停止，开发计划可能完全暂停[293] - 产品候选药物出现严重不良或意外副作用，公司可能需制定风险评估和缓解策略，还可能面临产品责任索赔[294] - 公司公开披露的临床前研究和临床试验的初步、中期或 topline 数据可能随患者数据增加而改变，且需审计和验证，与实际结果差异可能损害业务前景[296][297][298] - 临床试验患者招募和保留成本高、耗时长，且受多种不可控因素影响[314] - 临床试验患者招募和留存受多种因素影响，可能导致试验延迟或无法完成[315] 监管机构相关情况 - 美国政府曾多次停摆，如2018年12月22日起停摆35天，FDA等监管机构需让关键员工休假并停止关键活动[301] - 2020年3月10日FDA宣布推迟多数外国制造设施和产品检查，3月18日宣布临时推迟国内制造设施常规监督检查，7月10日宣布按风险优先系统恢复部分国内制造设施现场检查[302] 公司产品审批策略风险 - 公司计划基于扩展的2期THIO - 101试验积极结果寻求THIO加速批准，再根据单3期临床研究结果寻求全面批准，而非传统进行两个或更多3期研究，但FDA可能不同意该方法，要求进行两个3期试验[309][310] 公司资源与研发风险 - 公司资源有限，资源分配决策可能导致错过更有商业潜力的产品候选药物或适应症，研发支出可能无法产生商业可行产品[303][304] - 公司研究计划可能无法识别适合临床开发的产品候选药物，原因包括无法设计出理想特性的候选药物或候选药物有有害副作用[305] 产品监管批准风险 - 获得FDA和外国监管机构的监管批准过程漫长、昂贵且不可预测，公司可能因多种原因无法获得批准，如无法证明候选药物安全有效等[307][308] - 公司从未获得过产品候选药物的营销批准，FDA可能拒绝受理或批准公司提交的新药申请[322][323][324] - 若FDA要求THIO治疗时使用其批准的伴随诊断测试，开发可能耗时更久、成本更高甚至不可行[326][328] - 即使在美国获得FDA批准，公司可能无法在其他司法管辖区获批或商业化产品[329] 产品获批后监管要求 - 获得营销批准的产品候选药物将面临FDA和其他监管机构广泛且持续的要求和审查[333] - 产品候选药物获批后，批准可能有使用限制或条件，FDA可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验[334] 违规风险 - 违反联邦食品、药品和化妆品法案可能导致FDA执法行动和调查[335] 突破性疗法认定风险 - 公司可能为THIO或其他候选药物寻求突破性疗法认定，但不一定能获得或加快开发、审查及批准流程[338][339][340] 产品责任风险 - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额赔偿并限制产品商业化，还会带来声誉受损、临床试验参与者退出等后果[341][342] 市场竞争风险 - 公司面临来自生物科技和制药公司的激烈竞争，对手可能在资源、产品、审批、营销等方面更具优势[344][345][346] - 公司可能面临THIO的早期仿制药竞争，仿制药制造商可能利用先前临床数据获批竞争产品[348][349] 产品排他期风险 - THIO若获批，可能有5年新化学实体（NCE）排他期或3年排他期，但FDA可能判定其不符合条件[350] 产品商业化报销与定价风险 - 产品商业化依赖政府和保险公司的覆盖、报销水平及定价政策，报销情况不确定且可能变化[351][352][353] - 第三方支付方对药品价格的挑战及成本控制举措，可能限制公司产品的报销和定价[355][359] 产品市场认可风险 - 即使产品获批，也可能因多种因素无法获得市场认可，影响公司营收和盈利[360][361] 产品商业化基础设施风险 - 公司缺乏销售、营销和分销基础设施，自建或合作都存在费用和风险[363][364] - 阻碍公司自主商业化产品的因素包括招聘和培训人员困难、销售受阻及成本超支[366] 海外市场合作风险 - 公司未来海外市场成功依赖合作关系，但无法确保能建立或维持有效合作[367] 公司子公司设立情况 - 公司于2021年7月成立澳大利亚子公司，2022年4月成立罗马尼亚子公司以开展产品候选药物的临床前和临床活动[370] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行产品候选药物的生产、临床研究等工作，若第三方出现不当行为或违约，可能对公司业务和财务状况产生重大不利影响[372,375,383] - 公司依赖CMOs生产临床和商业供应的THIO，若CMOs无法成功生产符合规格和监管要求的材料，可能影响产品候选药物的开发、审批和商业化[375,378] - 公司依赖CMOs采购生产产品候选药物所需的原材料，原材料供应可能中断，且成本增长可能影响公司的生产成本[379,380] - 公司依赖CROs进行临床试验，若CROs未能成功履行合同义务或不符合相关要求，可能导致临床试验延迟、终止，影响产品候选药物的审批和商业化[383,385,386] - 公司的合作关系可能影响其对未来合作伙伴或收购方的吸引力，若合作失败或合作关系中断，可能影响公司的研发资金、产品开发和商业前景[388,389,390] - 公司在寻求合适的合作伙伴方面面临竞争，若无法及时达成合作协议，可能需要自行承担开发和商业化活动，增加资金和专业知识需求[392] 国际业务风险 - 国际业务面临多种风险，包括法律法规、监管审批、知识产权保护、市场渗透等方面的问题，可能对公司的国际扩张和运营产生重大不利影响[370] 人员违规风险 - 公司员工和第三方可能存在不当行为，违反法律法规和监管要求，可能导致监管制裁、声誉损害和经济损失[372,373,374] 医疗保健立法风险 - 已颁布和未来的医疗保健立法可能增加公司获得产品候选药物营销批准和商业化的难度和成本，并影响产品定价[393] - 《2011年预算控制法案》使医保向供应商的付款每年总计减少2%，该削减于2013年4月生效，将持续至2027年[396] - 《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减医保向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年，同时降低了孤儿药税收抵免[396] - 《患者保护与平价医疗法案》对制药和生物技术行业有多项重要规定，如对特定品牌处方药和生物制剂制造商征收年费等[394] - 美国各州通过立法和实施监管控制药品和生物制品定价，可能损害公司业务和财务状况[398] - 若公司或第三方未能适应法规变化或保持合规，产品候选药物可能失去监管批准，公司可能无法实现或维持盈利[399] - 美国对专业药品定价做法的立法和执法关注度增加，未来可能出台更多医疗改革措施，限制政府支付金额[397] 公司运营合规风险 - 若公司运营违反相关法律，可能面临民事、刑事和行政处罚，最高可被排除在医保等联邦医疗项目之外[407] - 若在欧洲经济区开展临床试验或研究合作，公司可能受《通用数据保护条例》约束，违规将面临最高2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款[409] - 公司业务运营和合作安排可能受欺诈、滥用和其他医疗保健法律法规约束，合规成本高[401] - 公司运营受环境、健康和安全法律法规约束，违规可能面临罚款或制裁，未来可能需承担合规或修复费用[411] 税法相关情况 - 美国新税法降低企业所得税税率、限制利息扣除并修订净营业亏损规则，立即生效且无过渡期[413] - 税法规定2018年及以后产生的税收损失只能抵消80%的应纳税所得额[414] 公司专利许可风险 - 公司依赖与UTSW的许可协议使用专利和技术，若协议终止将无法开发或商业化产品候选[417] - 许可协议要求公司向UTSW支付里程碑付款、基于净销售额的特许权使用费及专利相关费用[419] - 公司目前无自有专利，依赖UTSW许可，可能无法阻止竞争对手开发和商业化竞争产品[421] - 公司无法控制许可专利的起草和审查，不能确保其有效性和可执行性[422] - 许可协议可能因公司违约、破产或未经授权使用知识产权而终止[423] 专利有效性与侵权风险 - 美国专利有效期一般为申请后20年，公司专利可能因各种原因被挑战而失效[436] - 公司可能面临第三方专利侵权索赔，诉讼可能耗时且成本高，影响产品开发和商业化[437] - 随着生物技术和制药行业发展，产品候选面临第三方知识产权侵权索赔风险增加[440] - 专利侵权索赔或诉讼可能使公司转移大量财务和管理资源，影响业务发展[445][455] 专利申请与维护风险 - 美国专利申请在2000年11月29日前提交的，以及之后提交且不在美国以外地区提交的某些申请，在专利授权前保持保密；美国、欧盟等地的专利申请通常在最早主张优先权的申请日后约18个月公布[452] - 2013年3月16日起，美国过渡到“先申请制”来决定专利授予方[458] - 美国专利商标局（USPTO）程序中使专利无效的证据标准低于美国联邦法院，第三方可能利用USPTO程序使公司专利无效[459] - 美国最高法院近年的专利案件判决缩小了某些情况下的专利保护范围或削弱了专利所有者权利，增加了公司获取和维护专利的不确定性[461] - 公司需向USPTO和欧洲等专利机构支付已授权专利的定期维护和年金费用，不遵守相关程序、费用支付等要求可能导致专利或专利申请放弃或失效[463] - 公司某些专利地理保护有限，在全球范围内申请、维护和保护专利成本过高[464][465] 不同国家专利要求与法律风险 - 中国对专利性有更高要求，需详细描述所主张药物的医疗用途[466] - 一些国家有强制许可法律，专利所有者可能被迫向第三方授予许可；部分国家限制对政府机构或承包商的专利执行，会削弱专利价值[468][469] 无法获得许可风险 - 若无法以可接受条款获得许可，公司可能无法将产品候选商业化、需修改产品或停止部分业务运营，严重损害业务[444] THIO临床研究情况 - THIO已在至少19项临床研究中进行评估，涉及超600名受试者（成人和儿童）[317] THIO批准计划 - 公司预计最初在美国寻求THIO与免疫检查点抑制剂cemiplimab联合用于非小细胞肺癌的批准[321]