公司财务状况及业绩表现 - 公司自成立以来已遭受重大损失，预计未来仍将持续亏损，可能永远无法实现或维持盈利[12] - 2022年和2021年，公司净亏损分别为1.29615亿美元和7956.1万美元[424] - 2022年和2021年，公司综合亏损分别为1.20897亿美元和7733.5万美元[424] - 2022年和2021年，公司基本和摊薄后每股净亏损分别为2.87美元和1.80美元[424] - 2022年12月31日公司累计亏损4.702亿美元，管理层预计未来仍会有重大亏损[431] - 2022年公司经营活动现金净流出7310万美元，无法保证未来产生正现金流[432] - 截至2022年12月31日，公司现金及现金等价物为1.155亿美元[435] - 2019年3月公司因合作协议获1亿美元预付款，2021年12月获3000万美元里程碑付款[436] - 2022年净亏损1.29615亿美元，2021年净亏损7956.1万美元[426] - 2022年经营活动使用现金7309.8万美元，2021年为1053万美元[426] - 2022年投资活动使用现金4496.3万美元，2021年为6171.7万美元[426] - 2022年融资活动提供现金9520万美元，2021年为170.8万美元[426] - 2022年现金及现金等价物净减少2286.1万美元，2021年为7053.9万美元[426] - 2022年和2021年公司研发费用分别减少680万美元和540万美元[448] - 截至2022年和2021年12月31日，公司预计收到的增值税现金退款分别为110万美元和190万美元[449] - 2022年现金等价物公允价值为57336千美元，其他长期负债为262千美元[452] - 2021年现金等价物公允价值为66585千美元，其他长期负债为953千美元[452] - 2022年12月31日，若外汇汇率出现10%的不利变动，公司将产生约2810万美元的额外外汇损失[413] - 公司借款利率为10%加上纽约联邦储备银行管理的一个月期有担保隔夜融资利率（SOFR），最低为1%[414] - 2022年12月31日，年利率为13.02%，第一期票据未偿还余额为7500万美元[415] - 假设借款余额不变，SOFR每增加1%，公司年度利息费用将增加约80万美元[415] 公司业务项目管线 - 公司有6个项目处于临床开发阶段，还有广泛的临床前和研究项目管线[30] - 公司有6个正在进行的临床开发项目和广泛的临床前项目管线[76] - 公司有6个项目处于临床开发阶段，1个项目获得同情使用特别许可，还有广泛的临床前开发管线[80] - 公司有六个临床开发项目和广泛的临床前及研究项目管线[427] 公司制造设施情况 - 公司在英国伦敦拥有29,000平方英尺的病毒载体制造设施，于2018年初建成，2020年第二季度获MHRA重新认证[30] - 公司在爱尔兰香农的第二个大规模cGMP病毒载体制造设施和第一个cGMP质粒及DNA生产设施于2022年投入使用，面积达150,000平方英尺[31] - 公司伦敦的cGMP制造设施面积为29000平方英尺，可满足MHRA、EMA和FDA等多个监管标准[92] - 公司伦敦制造团队有超过205名训练有素的多学科员工[94] - 公司于2021年1月完成爱尔兰香农建筑的收购和长期租赁权益获取[94] - 公司已确定并授权使用一种专有的HEK - 293细胞系，并储存了数百瓶[94] - 公司的伦敦设施有11个独立的空气处理单元、2个细胞培养套件和3个独立的病毒载体生产套件，可容纳多达3条独立的平行病毒载体产品制造流[94] - 公司的伦敦制造设施包括一个集成分析部门和内部分析工具包，可实现临床和商业制造产品的内部放行[94] - 公司在爱尔兰香农的设施于2022年上线，面积达150000平方英尺，是爱尔兰首个商业规模的基因治疗制造基地[79] 公司产品候选药物权利情况 - 截至2023年3月1日，公司保留所有产品候选药物的全球开发和商业化权利，除AAV - CNGB3、AAV - CNGA3和botaretigene sparoparvovec外[34] 公司临床试验项目情况 - 公司正在进行针对X连锁色素性视网膜炎的botaretigene sparoparvovec的3期Lumeos临床试验[36] - 公司有3个针对遗传性视网膜疾病的1/2期临床项目，包括AAV - CNGB3、AAV - CNGA3和AAV - RPE65，且已完成所有三个项目的患者招募和给药[36] - 公司的AAV - AIPL1已根据英国MHRA特殊许可证制造并发布用于同情用药，治疗由AIPL1基因突变引起的Leber先天性黑蒙症4型[36] - 公司正在进行一项约100名XLRP - RPGR患者的自然史研究，可收集长达五年的结构和功能数据[44] - 1/2期试验剂量递增部分招募了13名患者，包括10名年轻人和3名儿童，低剂量（n = 3）和中剂量（n = 4）组患者视网膜敏感性有统计学意义的改善[45] - 1/2期试验剂量递增部分12个月临床数据显示，中剂量递增剂量组（n = 4）干预后12个月，治疗眼的平均视网膜敏感性和中央30度视网膜视野容积分析与干预前24个月水平相似[45] - 1/2期临床试验共观察到三起严重不良事件，两起发生在剂量递增阶段，一起为眼压升高经治疗后缓解[45] - AAV - RPE65的1/2期临床试验共治疗了15名患者，包括三个剂量递增队列的9名成年患者和儿科扩展组的6名儿科患者[49] - 公司正在进行的ACHM自然史研究涵盖超90名患者，可收集长达五年的结构和功能数据[54] - AAV - CNGB3的1/2期临床试验中，剂量递增部分治疗了11名成人，儿科扩展队列治疗了12名儿童，于2019年5月完成给药，注射量最高达0.5mL[54] - NIH进行的1期临床试验中，接受治疗的患者腮腺流量增加60% - 540%，除1人外症状均有减轻[65] - 2022年12月公布AAV - hAQP1的1期剂量递增临床试验数据，所有单侧治疗参与者完成12个月评估，双侧治疗参与者完成6个月评估[66] - AAV - GAD的2期临床试验中，6个月时治疗组UPDRS评分降低8.1分（23.1%），对照组降低4.7分（12.7%）[72] - 2022年5月公司提交AAV - GAD的新药研究申请，正在进行1期试验[72] 公司疾病相关市场数据 - 美国、日本、德国、法国、西班牙、意大利和英国约有20000名XLRP - RPGR患者，其中不到50%的患者年龄在40岁以下，每年约有200例新病例[42] - 美国约每125000人中就有1人存在RPE65缺陷，美国、日本和欧盟五国估计约有6000名RPE65缺陷患者，其中近30%的患者年龄在30岁以下，每年约有50例新病例[48] - 美国约每30000人中就有1人患ACHM，CNGB3和CNGA3基因共同导致高达92%的ACHM病例[52] - 美国、日本和欧盟五国估计约有12000名由CNGB3突变导致ACHM的患者，其中约25%的患者年龄在18岁以下，每年约有125例新病例[52] - 全球每年约有650,000例新诊断的头颈癌病例，其中美国约有54,000例[64] - 美国约有17万头颈癌放疗后出现2或3级RIX的患者，每年新增病例约5000 - 10000例[65] - 帕金森病影响近100万美国人、全球1000万人，美国每年新增6万例[71] - 10%的ALS病例由遗传基因突变引起，公司设计的AAV - UPF1可减少运动神经元死亡[74] - 美国、欧盟和英国各约有20万人受IRD影响，IRD可能由300多个已确定的基因突变引起[86] 公司产品获得的指定情况 - 博塔瑞替基因斯巴罗帕沃韦获得FDA快速通道和孤儿药指定，欧盟主管部门授予优先药物、先进治疗药物和孤儿药指定[46][47] - AAV - RDH12获得FDA孤儿药指定和欧盟委员会孤儿药产品指定[60][61] - AAV - CNGB3获得FDA和欧盟委员会孤儿药指定、FDA罕见儿科疾病指定和快速通道指定，2018年10月获EMA的PRIME指定[54] - AAV - CNGA3获得FDA和EMA孤儿药指定、FDA罕见儿科疾病指定，2021年1月获FDA快速通道指定[56] - AAV - AIPL1获得FDA和欧盟委员会针对AIPL1基因缺陷导致的遗传性视网膜营养不良的孤儿指定[58] 公司在研技术及项目 - 公司的基因调控平台技术可实现基因治疗表达水平通过口服小分子剂量响应进行精确和特异性控制，动态范围可超过5000倍[30] - 公司拥有基因调控平台技术，可实现基因表达的精确、剂量响应控制，动态范围超5000倍[76] - 公司设计的哺乳动物核糖开关动态范围超过5000倍[90] - 公司正在开发针对湿性AMD的基因治疗产品和针对干性AMD的“杆状细胞转锥状细胞”技术[62] - 公司的阿尔茨海默病项目聚焦内体运输途径，旨在增加关键逆转录蛋白水平[74] 公司专利情况 - 截至2022年12月31日，公司拥有、共同拥有、获得独家许可或独家许可选择权的美国和外国已授权或已批准专利297项，待决专利申请466项[97] - 公司拥有8个与自身开发的基因调控平台技术相关的专利家族[99] - 第一个自有专利家族有49项已授权专利和22项待决专利申请，专利预计2036年2月2日到期[100] - 第二个自有专利家族有2项已授权专利和23项待决专利申请，专利预计2037年2月2日到期[100] - UCLB授权组合包含3个授权专利家族和1个期权专利家族，共有100项美国和外国已授权专利和53项待决专利申请[103] - UCLB第一个专利家族有43项已授权专利和13项待决专利申请，专利预计2036年2月8日到期[103] - UCLB第二个专利家族有22项待决专利申请，专利预计2039年1月14日到期[103] - 布兰代斯大学授权组合包含1个专利家族，有17项已授权专利和4项待决专利申请，专利预计2033年10月8日到期[104] - 国家牙科和颅面研究所独家授权组合包含1个专利家族，有16项已授权专利，专利预计2033年8月30日到期[105] 公司合作协议费用情况 - 与UCLB的第三份许可协议中，公司支付了6994英镑的初始预付款，并向UCLB发行了价值10万英镑的普通股[107] - 每份独立UCLB协议下，公司需向UCLB支付最高达3980万英镑的销售里程碑付款，以及每年5万英镑的管理费，直至支付一定的特许权使用费[107] - 与CNGB3相关的独立UCLB协议中，公司向UCLB支付了150万英镑的预付款，并发行了价值150万英镑的公司普通股[107] - 与BRI - Alzan的合并协议中，公司同意在达到某些里程碑时向卖方支付现金，总上限为450万美元[108] - 公司需向Brandeis支付最高达100万美元的开发和监管里程碑付款，以及每年1.5万至10万美元的许可维护费[109] - 公司需向Brandeis支付中两位数百分比的分许可收入[110] 公司监管法规相关情况 - 美国FDA的IND在提交后30天自动生效，除非FDA在此期间将临床试验置于临床搁置状态[116] - 人类临床试验通常分为三个连续阶段，分别为在健康受试者或患者中进行安全性测试的1期、在有限患者群体中评估不良反应和初步疗效的2期、在扩大患者群体中进一步评估剂量和疗效等的3期[117][118][119] - 申办方需在确定信息符合报告条件后15个日历日内提交IND安全报告，在首次收到意外致命或危及生命的疑似不良反应信息后7个日历日内通知FDA[121] - 申办方需在II期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划（PSP），FDA和申办方需就PSP达成一致[125] - FDA在收到申请后60天内审查生物制品许可申请（BLA）是否基本完整，标准BLA审查目标为受理后10个月完成，优先审查为6个月完成[127] - 若FDA发出完整回复信，申办方可重新提交BLA或撤回申请，重新提交的BLA将在收到后2或6个月内审查[127] - 针对影响美国少于20万患者的罕见病药物或生物制品，可申请孤儿药认定，获批后可享受7年市场独占期[129] - 符合条件的新生物制品可申请快速通道指定，FDA需在收到申请后60天内确定是否符合[129] - 优先审评意味着FDA目标是在6个月内对申请采取行动，而标准审评为10个月[130] - 生物类似药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，FDA批准需在参照产品首次许可12年后生效[134] - 儿科独占权获批后，现有独占期和专利期限会增加6个月[134] - 2010年3月《患者保护与平价医疗法案》（ACA）签署成为法律，改变美国医疗融资方式并影响制药行业[136] - 2021年6月17日，美国最高法院驳回多个州对ACA的司法挑战，未对其合宪性作出具体裁决[136] - 2021年2月15日至8月15日，拜登发布行政命令开启通过ACA市场获得医保的特别注册期[136] - 自ACA颁布后，提出并通过立法，包括每个财年将医疗保险对供应商的付款总额削减2%，该削减于2020年5月1日至2022年3月31日暂停[136] - 2018年5月30日，《2017年特里克特·温德勒、弗兰克·蒙吉洛、乔丹·麦克林和马修·贝里纳尝试权法案》签署成为法律，符合条件的患者可在不参加临床试验和不获得FDA许可的情况下寻求治疗[137] - 美国有众多联邦和州法律及法规，如HIPAA、CCPA、CPRA等，规范健康和个人信息的收集、使用、披露和保护，违反可能