公司神经科学项目情况 - 公司有两个神经科学项目，分别是处于临床前研究的Ketamir - 2和新型口服药用大麻分子MIRA - 55[21][22] - 2024年2月公司在MIRA1a制造和扩大规模过程中发现新型改良分子MIRA - 55[40] - 2024年3月公司为MIRA - 55提交临时专利申请[41] - 公司认为MIRA - 55比MIRA1a效力更强、疗效潜力更大[42] - 公司将推进MIRA - 55作为口服药用大麻候选药物的主要化合物，暂不推进MIRA1a[42] - 公司目前由Recipharm Israel LTD开发大规模合成协议并供应Ketamir - 2和MIRA - 55[38] - 公司利用Frontage Laboratories和Pharmaseed LTD对Ketamir - 2进行临床前研究[39] - 公司计划2025年第二季度末提交MIRA - 55用于治疗有认知衰退的老年焦虑患者的新药研究申请，若FDA允许，提交后30天启动一期试验，第二个新药研究申请将聚焦MIRA - 55治疗神经性疼痛[58] - 公司对MIRA - 55进行了多项临床前研究，包括放射性配体结合测定、高架十字迷宫焦虑模型和热板模型热敏感性测试[51] - 公司计划推进MIRA - 55的临床开发和审批，目前处于临床前研究阶段[83] - 公司对Ketamir - 2的开发战略包括扩大生产、IND - 使能研究、IND提交、临床试验、潜在合作、寻求额外资金等阶段[78] - 2024年第一季度，MIRA1a制造和扩大规模过程中实际合成了MIRA - 55[218] 市场相关数据 - 全球超2.64亿人受重度抑郁症（MDD）影响，美国约2110万成年人受影响，占2021年成年人口约8.3%[24] - 美国MDSI和TRD确诊患病率分别为3.1%和2.4%，对应可寻址患者群体分别为490万和380万，两者合计总确诊患病率对应患者1230万，假设治疗率65%，可寻址患者群体为870万[61] - 预计到2027年，美国中枢神经系统市场价值将达480亿美元，2023 - 2027年期间增长2% - 5%，其中焦虑市场年销售额约100 - 150亿美元[70] - 焦虑和疼痛预计同期增长约5%，阿尔茨海默病预计增长约12%，美国每年新增50万例阿尔茨海默病病例，约60 - 80%的病例会发展为痴呆症，目前约580万美国人患有阿尔茨海默病，预计到2060年将增至1400万[71] - 神经性疼痛影响全球约7 - 10%的人口[72] - 目前合法医用大麻产业规模为116亿美元，合法recreational大麻产业规模为269亿美元[73] 产品研发及效果数据 - 公司预计2024年底提交Ketamir - 2的研究性新药（IND）申请[31] - Ketamir - 2和氯胺酮在NMDA受体GRIN1/GRIN2B亚基的拮抗活性差异小于2%[27] - 给小鼠腹腔注射50mg/kg的MIRA - 55，30分钟后用高架十字迷宫测试，显示其在无镇静或中毒副作用剂量下有抗焦虑作用[52] - 临床前研究表明MIRA - 55有缓解疼痛潜力，治疗后小鼠在热板上抬爪时间显著变长[53] - MIRA - 55是CB2激动剂，或可治疗与小胶质细胞激活引起的神经炎症相关的神经退行性疾病[54] - Ketamir - 2为每日一次口服药物，可解决现有治疗在给药途径和起效时间方面的不足[60] - Ketamir - 2未经调整的2035年合并峰值净收入为 - 30亿美元，低、高情景下分别为 - 9亿美元和78亿美元[64] - 若获FDA批准且安全，Ketamir - 2在美国的年度峰值净销售额预计达约30亿美元，基础情景下预期净现值约9200万美元，高情景下未调整峰值收入机会到2035年可达约78亿美元，预期净现值可达3.24亿美元，2036年美国治疗患者池预计达约20万，净现值范围约2.7亿 - 46亿美元，基础情景约14亿美元[65] - MIRA - 55在动物研究中初步显示，与CBD相比，CB2激活增加超过30倍[75] - 2023年Janssen的Spravato收入为6.83亿美元[82] - Ketamir - 2口服生物利用度高达80%，可能减少滥用风险和副作用[88] - Ketamir - 2的吸收比酮胺高80%（80.6 vs 44.5），外排率低35%（-38.7 vs -59.6），净吸收率是酮胺的3.77倍[(41.9 + 15.1)/15.1 = 3.77] [106] - 酮胺口服生物利用度为16 - 30%（平均23%），Ketamir - 2预测口服生物利用度高达87% [106] - MIRA - 55对CB2受体的激动作用比THC强8倍，比CBD强30倍 [109] - MIRA - 55诱导半最大反应的EC50为1.008462 μM，THC为8.209884 μM，CBD > 30 μM [110][111] - BRD4是Ketamir - 2的选择性靶点，与抑郁症的病理生理有关，可作为新型抗抑郁疗法的潜在靶点 [94][96] - 酮胺的选择性靶点包括α - 2a肾上腺素能受体、西格玛阿片受体、μ - 阿片受体 [97][98] - Ketamir - 2在μ - 阿片受体上的激动活性远低于酮胺，成瘾性可能更低 [100] - Caco - 2细胞模型可用于估计药物的肠道吸收和生物利用度，是药物开发早期的重要工具 [99][101] - 通过Caco - 2模型的双向运输测定可了解药物的吸收特性、转运体相互作用等信息 [103][104] - Eurofins DiscoverX开发的Hit Hunter® cAMP测定法用于测试化合物对GPCR的激动和拮抗活性 [108] - MIRA - 55在EPM焦虑测试中，8 - 12周大的C57Bl/6小鼠每组5只，腹腔注射50mg/kg MIRA - 55或安慰剂，30分钟后测试[117] - 在热敏感性疼痛测试中，75mg/kg MIRA - 55使小鼠抬腿时间显著增加（p = 0.006），每组9只小鼠，共18只[125] - 情境恐惧条件反射认知模型中，75mg/kg MIRA - 55组小鼠冻结时间百分比为55%，安慰剂组为25%，MIRA - 55使小鼠认知表现翻倍（p<0.0001）[126] - 情境恐惧条件反射实验中，每组10只小鼠，共30只，50mg/kg或75mg/kg MIRA - 55使雌性小鼠冻结百分比显著增加（p<0.0001）[130] - 大鼠精神运动警觉性测试（rPVT）中，MIRA - 55在剂量范围内保持100%准确性，与THC相比无注意力下降情况（p < 0.05）[135] - 3mg/kg和10mg/kg MIRA - 55对大鼠PVT造成最小损害，而THC即使在低剂量也有明显负面影响[135] - MIRA - 55在情境恐惧条件反射模型中显著改善联想学习、记忆和回忆，在THC显示显著损害的剂量下对注意力无负面影响[139] 公司未来研究计划 - 2024年公司将进行多项临床前研究，并启动MIRA - 55在大鼠和狗身上的7天最大耐受剂量研究[140] - 测试预计在2025年第一季度结束，狗和大鼠的28天毒理学分析预计在2024年第四季度末开始并持续到2025年第一季度[142] - 公司于2023年1月开始MIRA - 55的分析开发和制造，预计到2024年第三季度供应商将大规模开发并在GLP/cGMP条件下生产MIRA - 55[143] 药品审批相关规定 - IND在提交给FDA 30天后自动生效，除非FDA在此之前提出担忧或问题并暂停试验[148] - 临床阶段的进展报告至少每年提交给FDA一次，若发生重大不良事件则需更频繁提交[151] - NDA提交给FDA后的审查过程通常需要12个月，FDA会在提交后的前60天内进行初步审查[154] - 根据PDUFA现行指南，FDA目标是在完成标准NDA初步审查后的10个月内审查并对新分子实体的提交做出决定[154] - 临床试验结果披露有时可能会在试验完成日期后延迟长达2年[149] 公司专利及许可情况 - MIRALOGX于2024年3月6日提交国际专利申请PCT/US2024/018594，若获批且支付专利维护费，专利保护至少持续到2044年3月6日[160] - 公司从MIRALOGX处获得KETAMIR - 2在美国、加拿大和墨西哥用于人类应用的专利使用权[160] - 公司需向MIRALOGX支付许可产品净销售额和非特许权里程碑收入8%的特许权使用费，前期需支付10万美元成本补偿[161] - 公司需向SRQ支付MIRA1a净销售价格和特许权收入的8%以及里程碑付款收入的8%作为特许权使用费[165] 公司财务数据 - 截至2023年12月31日，公司累计亏损2130万美元，2022年同期为930万美元[174] - 2023年公司净经营现金流出450万美元，投资活动净现金流入880万美元；2022年净经营现金流出560万美元，投资活动净现金流入310万美元[178] 公司人员及办公情况 - 截至2024年3月28日，公司有3名员工和多名顾问提供支持[168] - 公司企业总部和行政办公室在马里兰州巴尔的摩的租约于2024年4月30日到期[167] 公司面临的风险及挑战 - 公司面临来自传统细胞培养方法、体内动物模型测试以及开发大麻素疗法公司的竞争[90] - 公司未来成功很大程度取决于能否在行业中保持先发优势和竞争领先地位[89] - 美国FDA依据FDCA及其实施条例监管药品，产品开发各阶段不遵守规定可能面临多种制裁[145] - 公司作为早期开发阶段企业，无收入且亏损，对持续经营能力存在重大疑虑，计划通过多种方式筹集资金[174][175] - 公司经营和财务结果未来可能大幅波动，尚未产生收入或实现盈利[182][183] - 公司与MIRALOGX的关系可能产生利益冲突，若发生纠纷可能难以解决[184] - 公司董事长兼首席执行官Erez Aminov预计将投入约50%的工作时间处理公司事务[186] - 公司未来生存很大程度取决于Ketamir - 2和MIRA - 55及未来候选产品的积极开发，开发需大量资金和多年临床研究[187] - 公司目前无上市药品，所有药物开发项目处于临床前阶段[187] - 全球巴以冲突和俄乌战争带来的紧张局势可能增加公司未来运营的不确定性，影响临床前研究、生产和运输[193] - 临床前研究和早期临床试验结果不一定能预测未来结果，公司可能面临类似其他药企的临床挫折[195] - 公司营销经验有限，目前未建立销售团队、分销和报销能力，可能无法成功商业化获批产品[196] - 公司产品获批后可能无法获得预期市场接受度，从而限制新产品创收能力[203] - 若未来获批产品价格下降或第三方支付方不提供覆盖和足够报销水平，公司收入和盈利前景将受影响[204] - 公司预计将面临激烈竞争，竞争对手往往资源和经验更丰富[208] - 公司与第三方合作开发和商业化产品时，合作伙伴可能降低产品价格以获报销批准，影响销售和盈利[207] - 公司产品候选药物面临来自跨国制药公司、生物技术公司、高校及研究机构等多方面竞争[209] - 成熟公司因规模、资源等优势可能在营销和获批上领先，影响公司产品开发和商业化[210] - 产品候选药物可能与合成大麻素、大麻类药物及合法或非法大麻产品竞争[211] - 仿制药进入市场会使药品价格大幅下降，影响公司产品价格和盈利能力[212] - 制药和生物技术行业并购会使资源向少数竞争对手集中[213] - 产品运输需进出口许可证，可能无法获批或运输延误，影响业务和财务状况[215] - 产品候选药物制造复杂，开发过程中制造方法修改可能无法达预期目标[216][217] - 合同制造组织可能无法及时、经济地扩大生产规模，影响临床试验[219] - 公司可能无法及时扩大制造能力，FDA可能不认可生产设施，影响业务和财务状况[220]