公司业务发展规划 - 公司计划2022年开始向美国FDA提交首个新药研究申请（IND），并打算加快拓展更多适应症[19] - 公司计划在2022年第四季度提交首个新药研究申请（IND），并过渡到临床阶段公司[30] - 公司计划在2022年第四季度为DM1研究疗法提交IND申请，目标在2023年为治疗亨廷顿病的研究疗法提交IND申请[69] - DM1预计在2022年底提交IND申请，HD预计在2023年提交，癌症（KRAS G12V和G12D突变）预计随后提交[28] - 公司精准遗传药物管线包括1型强直性肌营养不良症项目，预计2022年第四季度向FDA提交IND申请[53] - 2022年上半年（日历年）将在DM1项目中展示探索性多物种毒理学数据[24] - 2022年上半年DM1项目开展开发候选药物PK / ADME、PK / PD等研究[30] - 2022年下半年DM1项目开展GLP毒理学、机制研究等工作[30] - 2022年KRAS项目进行候选药物优化和机制研究、体内药理学研究[30] - 2022年上半年计划开展啮齿动物和NHP的药代动力学、生物利用度等研究[81] - 2022年下半年计划开展IND启用毒理学研究、作用机制研究，并于四季度提交IND申请[81] - 预计2023年为HD治疗的NT - 0100项目提交IND申请[95] - DM1项目计划2022年4季度向FDA提交IND申请，HD项目计划2023年向FDA提交IND申请[104] 临床前研究数据 - 2020财年临床前非人类灵长类动物（NHP）数据显示，5mg/kg全身注射递送载体可分布到所有检测组织[24] - 2021财年数据表明，递送载体与NT - 0200项目化合物结合皮下注射可使转基因动物肌强直得到分子和功能上的改善[24] - 2021财年数据显示，递送载体与NT - 0100项目化合物结合皮下注射7天内可穿过血脑屏障，显著降低全脑分离物中蛋白水平[24] - 2020财年临床前研究表明，全身递送的递送载体在一周内约4%的给药剂量经肾脏消除[25] - 新型递送载体分子量约1.5 kD，2020财年在非人类灵长类动物的数据显示，静脉注射后循环半衰期约1.5小时，单剂量注射后4小时内可进入包括大脑在内的全身组织，7天后仅约4%的给药剂量通过肾脏系统缓慢排出[67] - 临床前数据显示，开发候选药物在患者来源的细胞系中给药后可维持DMPK蛋白水平，在HSALR转基因小鼠模型中可挽救根本遗传缺陷，使错误剪接的肌肉mRNA转录本正常化，静脉单剂量29 mg/kg和皮下多剂量3 mg/kg均有效果[77] - 皮下多剂量3 mg/kg给药后，HSALR转基因小鼠的肌强直得到功能性挽救[77] - 单剂量注射29mg/kg体重测试品，两周内可挽救超75%的剪接缺陷[80] - 每周皮下注射3mg/kg，四周后初始剂量6周测试，肌强直缓解约70%[80] - 1zQ175小鼠模型皮下注射60mg/kg NT - 100D候选物，2zQ175小鼠模型皮下注射30mg/kg NT - 0100R候选物，7天后可选择性降低突变HTT蛋白[89] - 体外转录和翻译试验中，KRAS G12D特异性化合物使KRAS G12D突变蛋白相对野生型KRAS蛋白敲低超90%[100] 公司阶段转变与业务拓展 - 2021财年公司从研究阶段过渡到开发阶段，在匹兹堡建立新实验室和办公室，扩大管线，招募团队等[27] - 2021财年公司为DM1项目提名开发候选药物，并与全球多家合同制造组织（CMO）启动生产扩大规模[24] - 2021财年公司在肿瘤学领域启动针对KRAS突变的新系列项目，开发效率比前两个项目提高一个数量级[25] - 公司从2019年年中至2021年年中专注建立新型平台，之后开展临床开发和CMC活动[51] 平台技术相关 - 公司PATrOL™平台使精准遗传药物能有效递送，具有广泛组织分布，包括深入大脑[44] - 公司设计了PATrOL™平台技术，由新核碱基、中性电荷骨架和新型递送载体三个主要组件模块组成[56][58] - 公司认为靶向DNA比靶向蛋白质或RNA更具可扩展性和差异化[38] - 公司是下一代基因药物开发的领导者，其PATrOL™平台的精准基因药物可通过成熟的肽合成方法在GMP环境中制造，并建立了分散、外包且具有成本效益的全球供应和制造基础设施[66] 疾病相关信息 - 人类基因组约有30亿个字母的“单倍体”遗传密码，受精卵包含约60亿个字母的“二倍体”基因组[36] - 全球有数百万人患有无法治疗的疾病，有望从可扩展的模块化治疗开发平台中受益[54] - 全球DM1患病率约为每20000人中1例[71] - DM1由DMPK基因3'非翻译区的三核苷酸重复扩增引起，重复长度超过34次为异常，患者通常有数百或数千个重复单元[74] - NT - 0200项目的机制是直接与有毒的RNA发夹结构结合，通过空间置换释放聚集的MBLN，以恢复正常的RNA剪接和下游蛋白质生产[76] - KRAS G12D和G12V突变约占所有KRAS突变的55%[96] - 美国有超40000名症状患者和超200000名有遗传风险患者[86] 专利与授权相关 - 公司通过CMU许可协议独家授权16个Janus碱基及使用该技术治疗重复扩增疾病的专利申请[108] - 公司独家授权美国一项制造含修饰核碱基的肽核酸寡聚物方法的专利，预计2034年4月11日到期[111] - 公司独家授权美国一项使用肽核酸寡聚物破坏目标RNA结构的临时专利申请，预计2039年6月7日到期[112] - 公司独家授权美国一项使用肽核酸寡聚物治疗重复扩增疾病的专利申请，预计2040年2月22日到期[113] - 2018年12月17日公司与CMU签订许可协议，作为部分许可对价，向CMU发行交付835,625股普通股，还发行一份认股权证，CMU行使认股权证获得103,787股普通股[117][118] - 公司根据CMU许可协议向CMU一次性支付约54,000美元用于专利和其他知识产权保护成本[119] - 2021年1月27日公司签订资产购买协议，以约80万美元现金和308,635股普通股（总公允价值180万美元）从Vera收购PNA支架的基础设施、材料和知识产权[128] 融资与股权交易 - 2021年4月26日公司完成920万股普通股的包销公开发行，每股价格5美元，扣除相关费用后净收益约4260万美元[129][130] - 公司在DepYmed拥有股权，2021年2月公司向DepYmed出售某些知识产权以换取DepYmed的A - 4系列优先股[131] FDA审批与监管相关 - 美国药品上市前需完成非临床实验室测试、动物研究和配方研究，提交IND申请，开展人体临床试验，进行生产设施和临床试验现场的预批准检查，并获得FDA的NDA批准[136] - IND申请在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此期间提出担忧或问题[137] - 人体临床试验通常分为I、II、III、IV期，FDA多数情况下要求两项充分且受控的III期临床试验来证明药物在扩大患者群体中的疗效[140] - 2021财年，每次NDA提交需支付超过290万美元的用户费用，除非获得豁免[142] - FDA收到NDA后有60天进行初步审查，标准NDAs的审查时间为12个月，可延长3个月[145] - FDA对NDA重新提交的审查时间为2 - 6个月，具体取决于包含的信息类型[145] - 若产品用于治疗慢性病，安全和疗效数据收集时间为6个月至3年或更长[139] - 获得FDA孤儿药指定的药物需治疗美国少于20万患者的罕见病，或虽患者超20万但开发成本无法从美国销售收回[152] - 获得孤儿药指定可享受临床研究费用资助、税收优惠和用户费用豁免等财务激励[153] - 产品获批后，FDA可能要求进行IV期临床试验或制定风险评估和缓解策略（REMS）[148][149] - 特定药物获得孤儿药认定后可享有7年孤儿药独占权，公司前两个项目针对孤儿适应症[154] - 专利期限恢复最多可补偿5年专利寿命，且自产品批准日起总专利期限不超过14年[156] - ANDA申请人提交侵犯已批准产品专利无效认证后，NDA和专利持有人45天内提起诉讼，FDA将暂停批准ANDA长达30个月[159] - 首个获批新化学实体NDA的申请人可获5年非专利营销独占权，4年后含Paragraph IV认证的申请可提交[161] - 若新临床研究对NDA、Section 505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请获批至关重要，可获3年营销独占权[161] - 产品获批后，公司需接受FDA持续监管，包括监测、记录、报告不良反应等[162] - 处方药广告受美联邦、州和外国法规监管，促销材料首次使用时需提交FDA[163] - 产品获批后，生产需符合cGMP，公司依赖第三方生产，相关方会接受FDA定期检查[164] 医保与法规影响 - 医保处方药计划（Part D）为医保受益人提供自愿处方药福利，政府支付或增加产品需求，但协商价格可能降低[168] - 欧盟成员国可限制医保报销药品范围并控制药品价格，欧盟产品价格通常低于美国[172] - 联邦反回扣法违规可判最高五年监禁，违反联邦虚假索赔法的罚款为实际损失的三倍，外加每项虚假索赔11,803 - 23,607美元的民事罚款[173][174] - 2010年PPACA实施，将大多数品牌处方药和生物制剂的最低基本医疗补助回扣提高到平均制造商价格的23.1%，并对品牌产品固体口服剂型的“产品线扩展”新增回扣计算方式[179] - PPACA要求品牌药和生物制剂制造商为医保D部分覆盖缺口的患者提供50%的药品折扣[179] - 符合条件的药物若按要求提交儿科研究信息，可获得额外六个月的市场独占期[182] 公司基本信息 - 公司于2009年8月4日根据特拉华州法律注册成立，2019年7月12日完成与NeuBase Corporation的合并并更名[192] - 公司普通股于2019年7月15日在纳斯达克资本市场以“NBSE”为代码开始交易[192] - 公司主要行政办公室位于宾夕法尼亚州匹兹堡市科技大道350号四楼，电话为(646) 450 - 1790 [193] - 公司会在网站免费提供年报、季报等文件，也可从SEC网站获取[194] 公司人员情况 - 截至2021年9月30日，公司在美国有33名全职员工，且无员工由集体谈判协议代表[188] - 公司为员工提供包括潜在年度酌情奖金、股票奖励、401(k)计划等在内的薪酬和福利计划[191] 公司风险与挑战 - 公司自成立以来每个时期都有净亏损，预计未来将产生大量净亏损且亏损会从近期历史水平显著增加[196][202] - 公司是临床前阶段的生物技术公司，未开展任何产品候选药物的临床试验，未获批产品用于商业销售，也未产生任何收入[199][200] - 公司专注的核酸疗法开发方法新颖，可能永远无法产生适销产品，且相关科学证据有限[203] - 公司产品候选药物都处于临床前阶段，难以预测产品候选药物开发的时间和成本，也无法确定能否获批[205] - 公司高度依赖针对罕见遗传病的初始产品候选药物和平台技术的成功，但不能确定它们会获批或商业化[207] - 公司预计当前产品候选药物在数年内都不太可能获得监管批准并开始商业化，即便获批也可能无法成功商业化[208] - 为使PATrOL™平台或产品候选药物获批商业化，需进行充分且良好控制的临床试验，而当前产品候选药物尚未进入且可能永远无法进入III期临床试验[209] - 公司在平台技术研究和产品候选药物临床前试验方面经验有限，可能需培训或招聘人员，这可能导致相关试验和研究延迟[213] - 公司面临来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，若无法有效竞争，经营业绩将受影响[199] - 公司高度依赖关键人员，若无法吸引和留住高素质人员，可能无法成功实施业务战略[199]