公司产品候选药物布局 - 公司有六个产品候选药物，分为肝脏和代谢疾病、视网膜疾病和肿瘤学三个治疗领域[35] NASH疾病相关数据 - 2020年美国NASH患病率估计达1930万例，预计2030年将达2700万例；2020年F2、F3或F4纤维化患者约830万，预计2030年将达1410万；2030年美国NASH肝硬化患者预计达350万[42] - 2016年美国与NAFLD和NASH相关的年度经济负担估计超1000亿美元[45] - 美国34%的成年人患有代谢综合征[40] - NASH纤维化患者进展到F4纤维化或肝硬化时，出现肝硬化相关并发症的风险超60%[45] - NASH纤维化患者的死亡率估计为每年1.5% - 3.5%，约53%的死亡原因与肝脏相关[49] - F3和F4纤维化患者的肝脏相关死亡风险分别是无纤维化NASH患者的约17倍和42倍[49] - 平均而言，NASH患者大约每七年进展一个纤维化阶段[49] aldafermin药物试验情况 - 公司最先进的候选药物aldafermin正在进行2b期ALPINE 2/3试验和ALPINE 4试验，预计2021年第二季度公布ALPINE 2/3试验的topline数据[38] - 2期aldafermin研究分4个队列，关键入组标准为NAS≥4、有肝纤维化且肝脏脂肪含量≥8%等[56][57] - 各队列主要终点是肝脏脂肪含量从基线到治疗结束的绝对变化，应答者定义为肝脏脂肪含量绝对降低5%或更多[58] - 队列1 - 4数据显示，不同剂量aldafermin在非侵入性测量指标上有一致效果，如MRI - PDFF绝对降低、ALT降低等[60] - 队列4中，1mg aldafermin治疗组在纤维化改善、NASH缓解等组织学终点上优于安慰剂组，如纤维化改善≥1期且NASH无恶化比例为38% vs 18% [61][64] - 队列4中，F3肝纤维化患者接受1mg aldafermin治疗，30%实现纤维化改善>1期且NASH无恶化，安慰剂组为0% [64] - aldafermin会使NASH患者血清LDL胆固醇升高，2、3、4队列中使用他汀可减轻该影响，患者LDL胆固醇升高至少10mg/dl时服用20mg瑞舒伐他汀，必要时增至40mg [65][66] - 队列4中，使用他汀优化脂质管理使10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分下降，aldafermin治疗组从15%降至12%，安慰剂组从12%降至11% [67] - 队列4中，aldafermin和瑞舒伐他汀联用使治疗组平均LDL胆固醇下降19mg/dL，安慰剂组下降16mg/dL，甘油三酯分别下降62mg/dL和29mg/dL [69] - aldafermin正在进行2b期ALPINE 2/3试验（针对F2和F3肝纤维化NASH患者）和ALPINE 4试验（针对F4肝纤维化和代偿性肝硬化NASH患者）[70] - 公司预计2021年第二季度公布ALPINE 2/3临床试验结果，结合肝损伤研究结果，为关键临床试验项目设计提供信息[75] - 在已完成的2期试验的1 - 4组中，接受1 - 6mg不同剂量aldafermin的NASH患者中，超过10%患者报告的最常见不良事件包括腹泻、头痛等[78] MK - 3655药物试验情况 - Merck正在开展MK - 3655的2b期试验，目前正在招募患者[39] - 2020年第四季度，默克启动MK - 3655每四周皮下注射一次的2b期临床试验，试验正在招募F2或F3肝纤维化患者[81] - MK - 3655的1期多次递增剂量（MAD）研究中，10 - 240mg三个剂量给药12周后，较高剂量组相对于安慰剂组，糖化血红蛋白A1c、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数（HOMA - IR）较基线有平均下降[87] - MK - 3655的1期单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究中，接受最高剂量水平的患者治疗结束时，安慰剂校正后的体重分别增加1.6kg和2.4kg[87] - MK - 3655的1期SAD和MAD研究中，240mg剂量组与安慰剂组相比，糖化血红蛋白A1c分别变化 - 0.18%和 - 0.11%，空腹血糖分别变化 - 3.8mg/dl和 - 4.7mg/dl等[88] - MK - 3655的1b期临床试验中，单次剂量MK - 3655使绝对和相对肝脏脂肪含量（LFC）从基线到第36天分别有 - 6.3%和 - 37%的统计学显著变化，每日45mg吡格列酮分别为 - 4.0%和 - 25%[93] - MK - 3655的1b期临床试验中，单次剂量MK - 3655使糖化血红蛋白A1c在第36天较基线有0.24%的统计学显著下降，每日45mg吡格列酮下降0.11%[93] - MK - 3655的1b期临床试验中，MK - 3655治疗患者在第36天体重较基线有1.6kg的最小二乘平均增加，吡格列酮为2.4kg[94] - 2020年底默克启动MK - 3655治疗NASH的2b期试验，计划在全球137个地点招募约320名患者，对比50mg、100mg和300mg剂量每四周给药与安慰剂给药52周的效果[96] NGM621药物试验情况 - NGM621是靶向补体C3的人源化单克隆抗体，与完整人C3高亲和力结合（KD = 0.34 nM），对C3裂解片段亲和力降低超100倍，体外溶血试验显示对替代途径（IC50 = 37 nM）和经典途径（IC50 = 74 nM）补体激活有强效抑制作用[113] - NGM621的1期试验招募15名患者，分2mg、7.5mg和15mg三个单升剂量队列及一个接受两次15mg剂量（间隔四周）的多剂量队列[117] - NGM621 1期试验结果显示药物耐受性良好，无严重不良事件、药物相关不良事件、眼内炎症、眼内炎或脉络膜新生血管，未发现剂量相关安全模式或问题[118] - 1期试验证明NGM621血清药代动力学呈线性且与剂量成正比，15mg玻璃体内注射后血清暴露低于产生全身补体抑制的浓度[119] - 基于1期试验数据和临床前药代动力学及药效学建模，15mg剂量的NGM621有可能每八周给药一次[119] - NGM621的2期CATALINA临床试验计划招募240名双眼或单眼患有GA的患者[120] GA疾病相关数据 - GA在美国影响超100万患者，全球约500万患者，六分之一患者在确诊后六年内法定失明[108] 截点制药公司奥贝胆酸情况 - 截点制药公司的奥贝胆酸NDA于2019年9月提交FDA，2020年6月收到完整回复信，计划2021年底重新提交[105] 癌症疾病相关数据 - 2018年全球估计有1800万新增癌症病例，950万癌症死亡病例，预计到2040年，每年新增癌症病例将增至2950万，癌症死亡病例将增至1640万[135] - 免疫检查点抑制剂PD - 1/PD - L1的总体响应率通常仅为20 - 30%[137] - 癌症相关恶病质估计是全球约30%癌症死亡的直接原因，影响60 - 80%的晚期癌症患者[140] - 胰腺癌、非小细胞肺癌和胃癌患者的恶病质发病率分别为54%、36%和67%[140] NGM120药物试验情况 - NGM120的1a/1b期剂量探索临床试验已完成入组，预计2021年下半年公布topline数据[131] - 2019年公司完成NGM120在健康成人受试者中的1期单剂量递增（n = 48）和多剂量递增（n = 44）临床试验，NGM120在所有研究剂量下耐受性良好，终末半衰期约为35天[151] - 2020年第一季度公司启动NGM120的1a/1b期剂量探索临床试验，评估其对癌症相关恶病质和癌症的影响，预计2021年下半年公布顶线数据[152][153] - 2021年1月公司启动正在进行的1b期试验的安慰剂对照扩展研究，将评估60例转移性胰腺癌患者中NGM120作为一线治疗的安全性、耐受性和有效性[154] NGM707药物试验计划 - 预计2021年年中开始NGM707在晚期实体瘤患者中的首次人体1期临床试验[132] - 公司预计2021年年中开始NGM707在癌症患者中的首次人体1期临床试验，包括1a和1b两个队列，后续还计划进行2期剂量扩展临床试验[164] NGM438药物试验计划 - 计划2021年下半年提交NGM438的IND申请，预计2021年第四季度开始其在晚期实体瘤患者中的首次人体1期临床试验[133] - 公司计划在2021年下半年提交NGM438的研究性新药申请，并于2021年第四季度开展针对癌症患者的首次人体1期临床试验[180] 公司与默克合作协议情况 - 2015年公司与默克达成合作协议，初始研究期为五年，默克有权单方面延长两个两年的研究阶段，2019年3月默克行使首次延期权利至2022年3月16日[184] - 默克需在2021年3月17日前决定是否再次延长研究阶段至2024年3月16日，双方协商将该决定期限延至2021年6月30日[185][186] - 合作协议中，2015年默克支付9400万美元的前期现金许可费，购买约1.06亿美元的E系列可转换优先股，最初承诺每年最多提供5000万美元的研发报销，最多可达7500万美元[189] - 截至2020年12月31日，默克根据合作协议已向公司支付4.958亿美元[190] - 默克每次行使延长研究阶段权利需支付2000万美元延期费，此次延至2022年3月16日，默克同意在2021年和2022年第一季度额外支付最多2000万美元支持研发[189][190] - 2018年11月默克行使许可权获得MK - 3655等授权并支付2000万美元费用，2020年11月启动MK - 3655的2b期随机双盲研究[188] - 对于默克许可的每个项目，需支付2000万美元费用，公司有权在首个3期临床试验开始时选择参与最多50%的全球成本和利润分成[193] - 2019年5月31日，默克终止GDF15受体激动剂项目许可，NGM395和NGM386产品候选物归公司所有且暂停进一步开发[196] - 公司可选择参与全球成本和利润分成，出资比例最高50%，收益比例与之相同，成本上限为14亿美元（研究阶段2022年结束）或18亿美元（研究阶段延长至2024年）[201] - 默克将预付或承担公司全球开发成本份额的最高25%，预付款项计息并从利润中扣除[202] - 公司可选择参与美国市场的联合推广，提供最高25%的推广细节[203] - 2015年，默克支付9400万美元现金预付款并购买约1.06亿美元的E系列可转换优先股[209] - 默克每次延长研究阶段需支付2000万美元延期费，2019年首次延长期承诺每年资助研发费用最高7500万美元，并在2021年和2022年第一季度额外支付最高2000万美元[210] - 默克每次行使许可选择权需支付2000万美元期权费，2018年12月已就MK - 3655项目支付[211] - 若不参与成本和利润分成，公司最多可获得4.49亿美元的临床前里程碑付款，其中临床开发事件7770万美元，监管事件3.713亿美元[212] - 临床开发事件里程碑付款：首次3期临床试验首例患者给药，第一、二、三适应症分别为3500万美元、2525万美元、1750万美元[214] - 监管事件里程碑付款：美国、欧盟、日本三个地区三个适应症总计3.7125亿美元[214] - 公司还可获得最高1.25亿美元的商业里程碑付款和低两位数到中十几的百分比版税[214] - 默克购买8833333股公司E系列可转换优先股，总价约1.06亿美元[225] - 2019年4月公司IPO时向默克私募发行4121683股普通股，每股16美元，收益6590万美元[225] - IPO时默克约持有公司已发行股份的19.9%[226] - 若默克将合作研究阶段延长至2024年3月17日，可按通知行使选择权时的收盘价再购买500万美元公司普通股，且默克持股上限为19.9%[226] 公司制造相关情况 - 公司无制造设施，使用第三方合同开发和制造组织（CMOs）供应研发项目所需材料[228] - 公司与包括龙沙集团在内的多家CMOs建立了合作关系[228] - 公司CMOs的活动由经验丰富的员工和第三方顾问监督[228] 公司专利情况 - 截至2020年12月31日，公司在美国拥有23项已授权专利，在40多个外国国家拥有已授权专利，美国最早的已授权专利预计2032年到期[80] - 截至2020年12月31日，公司拥有美国三项已授权专利，美国专利申请待批，多个美国以外司法管辖区有已授权专利和待批申请，美国最早专利预计2035年到期[98] - 截至2020年12月31日，公司没有拥有或获得涵盖NGM621的已授权专利，相关专利申请预计最早2039年到期[125] - 截至2020年12月31日，公司拥有一项美国已授权专利，预计2037年到期，还有美国及多个美国以外司法管辖区的待决专利申请[155] - 截至2020年12月31日，公司没有拥有或获得涵盖NGM707的已授权专利，相关待决美国临时专利申请预计用于美国非临时和国际申请，相关专利预计不早于2041年到期[165] - 截至2020年12月31日，公司没有拥有或获得涵盖NGM438的已授权专利，相关美国临时专利申请预期产生的专利最早2041年到期[181]