产品研发进度 - 公司NKX101治疗癌症的IND于2020年7月获FDA批准，2020年11月12日首名患者接受治疗[27] - 公司预计2021年第一季度提交NKX019的IND申请，2021年下半年开始对首位患者给药[28] - 公司预计2022年为第三个同种异体CAR - NK产品候选药物提交IND申请[30] - 公司计划2021年第一季度提交NKX019的研究性新药申请，2021年下半年治疗首例受试者[93] - 公司NKX101（NKG2D - 实体瘤）于2022年提交研究性新药申请[76] - 公司PROGRAM 61和NK + T计划于2022年和2023年提交研究性新药申请[76] - 公司预计2022年提交CAR - NK产品候选药物的研究性新药申请（IND），2023年提交NK + T产品候选药物的IND[95][96] 产品生产计划 - 公司于2020年7月建成2700平方英尺的临床cGMP设施，预计2021年开始生产NKX019，2022年生产NKX101[31] - 2020年公司在加州南旧金山建成2700平方英尺的临床cGMP设施，建设总费用约600万美元，该设施正进行资格认证，预计2021年晚些时候开始生产NKX019用于临床试验，2022年将在该设施启动NKX101的生产[101] 产品临床研究数据 - 公司NKX101工程化NK细胞的NKG2D水平比非工程化NK细胞提高至少10倍[26] - 六项学术临床研究中，103例复发或难治性AML患者接受非工程化NK细胞治疗，完全缓解率为34%[57] - 研究中受试者患AML和MDS的比例为57%，患实体瘤的比例为20%，其中神经母细胞瘤占6%，肉瘤占3%[57] - 57%的患者在造血干细胞移植（HSCT）后接受非工程化同种异体NK细胞治疗，非移植环境下60%的受试者在接受淋巴细胞清除化疗后接受NK细胞治疗[57] - 同种异体NK细胞供体与受体为单倍体匹配亲属（HLA至少50%匹配）的患者占比95%[57] - 2020年一项研究中，11例接受新鲜制备靶向CD19的CAR - NK细胞治疗的患者，8例在单次输注30天内有反应，7例完全缓解，5例接受缓解后治疗[58] - 七项已发表研究中，非移植环境下接受淋巴细胞清除化疗后用非工程化NK细胞治疗的103例复发或难治性AML患者中，35例（34%）完全缓解[60] - 2020年ASH会议上，一项研究中19例重度预处理的非霍奇金淋巴瘤患者，14例有客观反应，13例完全缓解[60] - 公司NKX101在临床前研究中，NKG2D水平比未工程化的NK细胞至少提高10倍[79] - 公司NKX101血液癌症1期临床试验剂量扩展阶段计划用现成的NKX101治疗6名受试者[83] - 公司NKX101起始剂量为1亿个细胞[84] - 公司NKX019临床前研究中，11名接受靶向CD19的CAR - NK疗法治疗的患者中有7人完全缓解[90] 市场与疾病数据 - 血液癌和实体瘤约占美国所有癌症发病率的90%，公司计划为NKX101制定多种肿瘤类型的临床开发计划[36] - 自2017年以来FDA已批准四种基于CAR的T细胞疗法治疗某些影响B细胞的癌症，每次治疗在美国和其他国家成功报销数十万美元[50] - 获批的自体CAR - T疗法中，细胞因子释放综合征（CRS）在关键临床试验中患者的发生率为46% - 94%，神经毒性发生率为35% - 87%[51] - 前四种获批的CAR - T疗法注册试验中，7% - 34%的入组患者未接受CAR - T细胞治疗[54] - 美国每年AML发病率约为21000例，新诊断患者的五年生存率约为30%[80] - 美国每年肝脏和肝内胆管癌发病率约为42000例，五年生存率约为20%[86] 产品制造成本 - 公司预计在最高规划的1期剂量下，每次生产运行达到500剂，每剂含10亿个CAR - NK细胞，商业NKX101和NKX019达到峰值产能时的制造成本约为每剂2000美元[65] - 基于每次生产运行500剂、每剂10亿个CAR - NK细胞的最高计划1期剂量，以及当前对原材料、耗材等成本的估计，公司认为商业版NKX101和NKX019在满负荷生产时的制造成本约为每剂2000美元[104] 专利与商标情况 - 截至2020年12月31日，公司的专利组合包括至少10项已授权实用专利和至少70项待批实用专利申请[107] - 至少6项已授权实用专利和至少25项待批实用专利申请与NK细胞工程平台相关，已授权专利估计到期日期约在2024 - 2035年，待批申请约在2024 - 2038年[108] - 至少10项已授权实用专利和至少40项待批实用专利申请与NKX101产品相关，已授权专利估计到期日期约在2024 - 2035年，待批申请约在2024 - 2039年[109] - 至少6项已授权实用专利和至少30项待批实用专利申请与NKX019产品相关，已授权专利估计到期日期约在2024 - 2035年，待批申请约在2024 - 2040年[110] - 截至2020年12月31日，公司是2项美国注册和待批商标以及20项外国注册和待批商标的所有者[115] 许可协议情况 - 公司与许可方的许可协议规定，向许可方支付的款项总额最高达500万新加坡元，许可协议期限预计至2039年[112] 监管法规相关 - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此之前提出问题[121] - 支持BLA的临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并，还可能有Phase 4[123][124][125][126] - 准备和提交BLA成本高昂，需支付大量用户费用，费用通常逐年增加[132] - FDA收到BLA后60天内决定是否受理申请[132] - 标准审查的BLA，FDA通常在受理后十个月完成审查；优先审查的BLA在受理后六个月完成审查[133] - FDA可能要求提交REMS，否则不批准申请，REMS会大幅增加获批成本[136] - FDA审查BLA后会发出批准信或完整回复信，重新提交的BLA审查时间为两到六个月[137] - 获得快速通道指定的药物有资格进行优先审查、滚动审查和加速批准[140] - 符合条件的BLA申请可获得优先审查指定，FDA行动目标日期为受理后六个月，否则为十个月[142] - 公司可申请突破性疗法指定，FDA需在收到申请60天内确定是否符合条件[143] - 孤儿药指用于治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获认定后公司开发该药物可享税收抵免等激励[147] - 获孤儿药认定的产品首次获FDA批准，可享7年市场独占权，特殊情况除外[148] - 参考生物制品自首次获批起有12年独占期，获批4年内不可提交生物类似药申请[154] - 首个按生物类似药简化途径获批且与参考产品可互换的生物制品，有一定期限的可互换性独占权[154] - 公司产品在美国获批后，需遵守FDA关于记录保存、定期报告等持续监管要求[156] - FDA批准BLA时可能要求上市后测试、监测计划或实施REMS等[157] - 公司产品在国外上市需符合各国监管要求，审批时间可能长于美国，且一国获批不保证他国获批[162] 政策影响 - ACA规定制造商需支付的Medicaid Drug Rebate Program回扣，品牌药为平均制造商价格的23.1%，仿制药为13%[176] - 参与Medicare Part D的制药商需提供的销售点折扣从50%提高到70%[178] - 因Budget Control Act of 2011，自2013年4月1日起，医疗服务提供商每年的Medicare付款减少2%，该规定将持续到2030年[179] - American Taxpayer Relief Act of 2012将政府从医疗服务提供商追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年[179] - ACA对联邦反回扣法规和刑事医疗欺诈法规的意图要求进行了修订，明确这些法规下的责任不要求个人或实体实际知晓法规或有具体违反意图[172] - 自2017年1月起，特朗普签署行政命令延迟ACA某些条款实施，2021年1月28日，拜登撤销相关命令并发布新命令[177] - 2018年1月22日，特朗普签署持续决议延迟ACA规定的某些费用实施[178] 公司运营与财务数据 - 截至2020年12月31日，公司有95名全职员工，其中33人拥有博士、医学博士或法学博士学位，84人从事研发活动，11人从事财务、业务发展和其他一般行政职能[193] - 2020年和2019年公司净亏损分别为9140万美元和2110万美元，截至2020年12月31日累计亏损1.18亿美元[200] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物、受限现金和短期投资为3.153亿美元[209] - 公司研发费用从2019年的1720万美元增加到2020年的3620万美元[209] - 公司作为开发阶段的生物制药公司，没有获批上市的产品，自2015年成立以来未从产品销售中获得任何收入[199] - 公司预计未来将继续产生越来越多的运营亏损，且费用可能会大幅增加，可能永远无法实现盈利[200][203] - 公司运营主要通过私募优先股、与葛兰素史克的合作收益和2020年7月的首次公开募股融资[209] - 公司需要额外资金，若通过出售证券融资可能会稀释股东权益，若通过债务融资可能会限制运营，若通过许可或合作安排融资可能需放弃产品候选权益[210][211] 疫情影响 - 2020年3月公司过渡到部分远程工作环境，部分合同制造现场因疫情出现延迟[42] - 新冠疫情扰乱了公司所在旧金山湾区的经济活动和业务运营，公司持续监控并更新运营以遵守相关健康指令[213] - 疫情导致公司部分合同制造基地出现延迟，2020年初期政府居家令使cGMP制造设施建设和内部研究工作出现延迟[215] - 疫情显著扰乱全球金融市场，可能限制公司获取资本的能力，影响公司流动性和普通股价值[216] - 疫情可能导致公司临床试验患者招募、临床站点启动、关键人员招聘等出现延迟或困难[217] - 疫情可能导致FDA或其他监管机构审查和批准时间中断或延迟[217] - 疫情可能导致公司产品候选物资供应、内部制造设施生产出现中断或延迟[217] 公司面临挑战与竞争 - 公司面临来自大型和专业生物制药公司、学术研究机构等多方面的竞争，已知开发同种异体CAR - NK或CAR - T疗法的生物制药竞争对手众多[187][188] - 公司业务依赖CAR - NK细胞技术平台，产品候选物需大量临床和非临床开发、监管审批、投资等才能商业化[219] - 若产品候选物出现问题，可能影响其他基于相同核心技术的产品候选物开发计划[219] - FDA仅批准少数细胞疗法商业化，尚无NK细胞疗法获批，公司CAR - NK平台产品候选物审批可能面临延迟和额外成本[220] - 推进新型免疫肿瘤疗法面临培训医疗人员、招募患者、教育医疗人员、细胞基因改造、大规模制造和冷冻保存等挑战[222] - 公司需克服上述挑战才能开发、商业化和制造基于CAR - NK细胞的产品候选物[223] 其他法规影响 - 公司业务安排需符合联邦和州医疗保健法律法规，否则可能面临刑事、民事和行政制裁[172][173] - 州和联邦环保及有害物质相关法律影响公司业务，若造成环境污染或人员接触有害物质，公司需承担赔偿和罚款责任[182] - 反腐败法律禁止公司向外国官员等行贿，违反FCPA可能导致刑事和民事罚款、监禁等后果[183][185] 产品销售与支付 - 公司产品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销额度，支付方会审查产品性价比[163][164] - 美国和外国政府常考虑影响医疗覆盖和成本的改革措施，可能限制公司产品支付[165] - 欧盟各国药品定价和报销方案差异大，部分国家需完成额外研究以获报销或定价批准[168]