公司专利资产情况 - 截至2022年3月1日，公司Nyxol相关专利资产包含8项美国专利、5项待决美国非临时专利申请、2项待决美国临时专利申请，以及澳大利亚、加拿大、欧洲、日本和墨西哥的已授权专利和多个国家的待决专利申请[167] - 公司Nyxol部分美国专利及对应澳大利亚、加拿大、欧洲和日本专利，涉及甲磺酸酚妥拉明水性制剂和改善视觉性能方法，将于2034年到期[168][169] - 公司有针对甲磺酸酚妥拉明治疗青光眼等疾病的专利申请，若获批将于2039年到期[170] - 公司美国专利10,993,932涉及甲磺酸酚妥拉明联合毛果芸香碱治疗老花眼，将于2039年到期，同系列有2项待决美国专利申请[171] - 公司有针对制备高纯度甲磺酸酚妥拉明方法的美国临时专利申请和中国专利申请，若获批分别于2042年和2041年到期[172] - 截至2022年3月1日，公司为APX3330及相关化合物获得的专利资产包含6项美国专利、4项待决美国非临时专利申请，以及多个国家的已授权专利和待决专利申请[175] - 公司获得的美国专利9,040,505涉及治疗糖尿病性视网膜病变等疾病，将于2030年到期，对应欧洲、日本、澳大利亚和加拿大专利2028年到期[176] - 公司获得的APX3330衍生物美国专利将于2029 - 2032年到期，外国专利和专利申请将于2028 - 2032年到期[178] - 截至2022年3月1日，公司拥有2项针对使用APX3330治疗糖尿病性视网膜疾病方法的待决美国临时专利申请，若获批将于2042年到期[180] 公司产品竞争情况 - 公司产品Nyxol和APX3330面临来自品牌和仿制药公司以及开发中产品的竞争[184] - 多种眼科药物处于研发中，如Lucentis、Avastin、EYLEA等[194] - 公司开发的Nyxol用于三个适应症，面临现有和潜在产品竞争[355] - 公司开发的APX3330用于两个适应症，面临现有和潜在产品竞争[361] - 糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿和湿性年龄相关性黄斑变性治疗领域，公司面临现有疗法和研发中疗法的竞争[362] 药品监管及审批流程 - 美国和其他国家及地区对药品研发、生产等环节监管严格，需耗费大量时间和资金[195,197] - 美国申请新药上市需完成临床前研究、提交IND、开展临床试验、提交NDA等步骤[199,204] - IND提交30天后生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[203] - 临床搁置后，FDA需在30天内提供书面解释[204] - 人体临床试验通常分3个阶段，可能会重叠[210,211] - IND报告至少每年提交一次，出现特定情况需提交安全报告[212] - 2022财年，需临床数据的NDA申请用户费最高为3117281美元，获批NDA的赞助商需缴纳年度处方药计划费369413美元[214] - 2021年11月，Ocuphire作为小企业申请首份NDA费用豁免，若获批，有效期12个月[214] - 费用豁免申请被拒可按联邦法规进行上诉[214] - FDA对新药申请（NDA）初步审查在收到后60天内进行，第74天告知申请人是否可进行实质性审查[215] - 多数标准NDA申请审查目标是提交后10个月内完成，“优先审查”产品为6个月，可延长3个月[215] - 优先审查指定可将FDA对营销申请采取行动的目标时间从10个月缩短至6个月[223] - FDA对NDA重新提交的审查时间为2或6个月，取决于信息类型[224] - FDCA为含新化学实体（NCE）的新药提供5年非专利数据独占期[235] - 若NDA包含一项或多项新临床研究报告，FDCA提供3年独占期[236] - 含新化学实体（NCE）的新药获独占期时，ANDA需5年后提交，若有Paragraph IV认证可4年后提交[235] - ANDA申请人需对Orange Book中参考产品的专利进行认证，有4种认证情况[237][238] - 不挑战已列专利或不寻求专利使用方法批准时，ANDA或505(b)(2)申请要等相关专利过期才可能获批[239] - 获批产品上市后有记录保存、定期报告等持续监管要求，变更通常需FDA审查批准[226] - 美国Hatch - Waxman法案规定，首个通过505(b)(2)申请获批的公司可获3年非专利数据独占期，含新化学实体的新药可获5年非专利数据独占期；若有NCE独占权，无Paragraph IV认证需等5年才能提交ANDA申请，有认证则可在原产品获批4年后提交[243][244] - 美国儿科研究公平法案要求NDA包含评估药物在儿科亚人群安全性和有效性的数据，2012年FDASIA法案要求提交儿科试验计划；若提交符合FDA要求的儿科数据，可获6个月的非专利营销独占期[245][247] - 美国孤儿药法案规定，治疗罕见病的药物可申请孤儿药认定，首个获批的孤儿药可获7年独占期[249][250] - 美国Hatch - Waxman法案允许新药专利最多恢复5年期限，但恢复后专利总期限自产品获批日起不超14年，且仅一个专利可申请延期[251] - 2016年12月13日美国签署《21世纪治愈法案》，增加FDA创新项目资金，修订PHSA为NIH重新授权并扩大资金，设立NIH创新基金，指导疾控中心扩大神经疾病监测[252] - 《21世纪治愈法案》第三部分将现有治疗罕见儿科疾病药物的优先审评券计划重新授权至2020年，创建新的优先审评券计划，简化组合产品申请审评，要求FDA评估“真实世界证据”，为抗生素和抗真菌药物提供新的“有限人群”批准途径[253] - 欧盟临床试验需获开展试验成员国主管当局批准和伦理委员会有利意见，申请需附带研究用药品档案及相关支持信息[256][263] - 欧盟产品营销授权申请可采用集中程序或分散程序，集中程序评估MAA最长210天，特殊情况加速评估150天；分散程序中参考成员国210天内准备评估报告，相关成员国90天内决定是否批准[257][258][259] - 欧盟混合药品申请部分依赖参考产品信息和新的临床前测试及临床试验数据，参考产品通过集中程序获批时，混合药品申请可自动进入集中程序[261][262] - 公司在美国和欧盟开展业务需分别遵守当地药品审批和监管要求，不同国家和地区审批流程和时间不同，一国审批情况可能影响他国[255] - 营销授权原则上有效期为五年，续期后无限期有效，特殊情况可再续五年，授权后三年未上市则失效[265] - 欧盟新化学实体获营销授权后有八年数据独占期和两年市场独占期，最多可延长至十一年[266] - 孤儿药获营销授权后有十年市场独占期，若第五年末不符标准可减至六年[268] 产品销售及市场环境 - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，支付方会审查产品价格和成本效益[272] - 为确保产品覆盖和报销，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究[273] - 政府实施成本控制计划，包括价格控制、报销限制和仿制药替代要求[274] - 欧盟各国定价和报销方案差异大，部分国家要求商定报销价格或完成额外研究[276] - 公司与医疗服务提供者、第三方支付方等的安排受欺诈和滥用等医疗法律和法规约束[277] - 美国医疗行业主要趋势是成本控制，有多项关于药品定价和医保体系的提案[280] - 美国医保支付方自2013年4月起，每年对医疗服务提供商的医疗保险支付总额最多削减2%，该政策将持续到2024年[281] - 2012年美国纳税人救助法案进一步削减了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的医疗服务提供商的医疗保险支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[281] - 2021年美国救援计划法案自2024年1月1日起取消了单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限[281] - 国会正在考虑将医疗保险D部分处方药的年度自付费用上限设定为2000美元，从2024年开始实施[281] - 医保药品回扣计划要求制造商为适用品牌药在覆盖缺口期间向符合条件的受益人提供50%的销售点折扣[281] - 《预算控制法》修订后，2013年起对医疗保险（非医疗补助）提供者的支付削减2%，该措施将持续到2027年[341] - 2024年1月1日起，《2021年美国救援计划法案》取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限[343] - 国会正在考虑将医疗保险D部分处方药成本上限设定为每年自付费用2000美元的医疗改革措施[343] - 美国以外政府实施严格价格控制，药品定价谈判耗时久，报销或定价不佳会损害公司业务[345] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司有8名全职员工，其中2人从事临床研发，3人从事研发、业务发展和财务，3人从事财务、人力资源和行政支持[283] 公司产品现状及前景 - 公司目前仅依赖Nyxol和APX3330两款候选产品的成功，且尚未提交新药申请或获得营销批准[286] - 公司的眼药水候选产品被视为药物/设备组合产品，可能会因监管不确定性而需要额外数据或面临开发和商业化延迟[292] - 公司为使Nyxol获批销售，需完成注册3期临床试验，对于Nyxol慢性适应症还需完成兔子6个月毒理学研究；APX3330获批前需进行进一步动物毒理学研究以及额外的2期和3期临床试验[293] - 公司或其未来合作伙伴在临床试验期间可能会遇到各种不可预见的事件，导致开发成本增加、延迟，甚至无法获得营销批准或实现产品商业化[294] - 公司Nyxol和APX3330分别在最高0.75%酚妥拉明滴眼液（相当于1.0%甲磺酸酚妥拉明滴眼液）和最高720毫克的有限日剂量范围内进行了测试[299] - 公司临床研究可能因患者招募困难、产品疗效和副作用、监管要求变化等因素导致延迟、终止或无法获批[297][298][299][303] - 公司若无法获得产品候选药物的监管批准或成功商业化，商业机会将受限[304][306] - 公司有限的药物研发和发现能力可能需从第三方获取或授权产品候选药物，且面临激烈竞争[307] - 公司资源分配决策可能导致错过更有商业潜力的机会，研发投入可能无法产生商业可行的产品[310] - 公司预计至少18个月后才有产品候选药物准备好商业化，且未来仍会产生大量费用和运营亏损[312] - 公司可基于已完成的28天兔子毒理学研究进行长达28天的Nyxol试验，计划中的7 - 14天3期注册疗效试验无需进一步毒理学研究[330] - 公司已完成Nyxol兔子6个月毒理学研究的活体部分，预计2022年年中完成并出具报告[330] - APX3330已在人体中给药超过一年，完成了15项以上单剂量和重复剂量毒理学研究，已启动24周临床试验[330] - 公司未来可能寻求快速通道、突破性疗法等指定，但不能保证获得，且不一定加快开发或审批流程[336] - 立法和监管提案或扩大药品获批后要求、限制销售和促销活动，美国国会审查或致产品获批延迟或受阻[344] - 公司产品商业化面临激烈竞争，成功取决于获取目标市场份额的能力[354] 公司财务状况及风险 - 公司2021年和2020年净亏损分别为5670万美元和2460万美元，截至2021年12月31日累计亏损8940万美元[312] - 税收法律法规的不利变化可能对公司业务、现金流、财务状况和经营成果产生重大不利影响[311] - 公司持续的经营亏损引发对其持续经营能力的重大怀疑，需额外融资维持运营[319] - 公司作为临床阶段公司，运营历史短，投资者难以评估其业务成功和未来可行性[320][321] - 公司资金消耗可能比预期更快，额外融资可能无法及时或按有利条件获得[324] - 全球经济和社会不稳定可能对公司收入、财务状况和经营成果产生不利影响[325] - 公司预计通过股权和债务融资、战略合作和许可安排来满足资金需求，尚无外部资金承诺[327] 公司合规风险 - 公司与医疗保健提供者和第三方付款人的关系受欺诈、滥用和其他医疗法律监管，违规将面临多种处罚[347] - 公司受美国和外国进出口控制、制裁、反腐败和反洗钱等法律约束，违规会损害业务[349] - 公司员工或代表的不当行为，如违反监管标准、内幕交易等，会严重损害公司业务[351] - 公司若被发现不当推广药品的非标签用途，将面临重大责任[353]