公司专利情况 - 2020年1月21日，公司签订Apexian分许可协议，获得Ref - 1抑制剂项目全球专利及知识产权，用于治疗眼科和糖尿病相关疾病[207] - 截至2021年3月1日，Nyxol相关专利包括5项美国专利、4项待决美国非临时专利申请、2项待决国际专利申请，以及澳大利亚、欧洲、日本和墨西哥的已授权专利和加拿大的待决专利申请[210] - Nyxol的美国专利9,795,560、10,278,918和10,772,829及对应澳大利亚、欧洲和日本专利，涉及甲磺酸酚妥拉明水性制剂，将于2034年到期[211] - APX3330相关专利包括5项美国专利和5项待决美国非临时专利申请，以及欧洲、日本、加拿大和澳大利亚的已授权专利和多个国家的待决专利申请[216] - 已授权美国专利9,040,505涉及治疗糖尿病性视网膜病变等疾病，将于2030年到期，对应欧洲、日本、澳大利亚和加拿大专利2028年到期，若获得5年专利期限延长，美国专利9,040,505将在2035年到期[218] 公司产品竞争药物情况 - Presbysol®含1.25%毛果芸香碱，由Allergan plc开发，2021年2月提交新药申请，是Nyxol在老花眼治疗领域的竞争药物之一[229] - 目前治疗视网膜疾病的现有疗法包括Genentech, Inc.的Lucentis®（雷珠单抗）和Avastin®（贝伐单抗）等抗VEGF单克隆抗体玻璃体内注射药物，以及Allergan plc的Ozurdex®（地塞米松）等皮质类固醇玻璃体内植入物[237] - 有几种处于研发阶段的治疗视网膜疾病的药物，如Kedalion Therapeutics, Inc.的KT - 101、Visus Therapeutics, Inc.的BrimocholTM等[236] 公司专有信息保护情况 - 公司通过与员工、顾问、承包商等签订保密和发明转让协议，以及与外部方签订保密协议来保护专有信息[223] 美国新药上市申请流程及相关费用情况 - 申请美国新药上市需完成临床前实验室测试、提交IND、获IRB批准、进行人体临床试验等步骤[242][243] - IND提交30天后生效，除非FDA在此期间提出担忧或问题并实施临床搁置[247] - 人体临床试验通常分3个阶段，各阶段目的不同，且阶段可能重叠[254][255] - 2020财年，需临床数据的NDA申请用户费为2942965美元，获批NDA的赞助商年度处方药计划费为325424美元，部分费用有例外和豁免[258] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查，第74天告知赞助商申请是否完整以进行实质性审查[259] - 大多数标准NDA申请的审查目标是自提交之日起10个月内完成，“优先审查”产品为6个月，审查过程可延长3个月[259] - 批准NDA前，FDA通常会检查产品制造设施和临床站点，确保符合cGMP和GCP要求[260] - FDA可能要求申请人制定REMS，以确保产品效益大于潜在风险，这可能影响产品市场和盈利能力[261] - FDA可将新药申请提交咨询委员会，委员会提供建议，但FDA决策时不受其约束[262] - FDA有权对满足条件的产品进行快速通道、突破性疗法和优先审查指定[263] - 优先审评产品可将FDA对营销申请采取行动的目标时间从10个月缩短至6个月[266] - FDA承诺根据重新提交的新药申请（NDA）中包含的信息类型，在2个月或6个月内完成审核[267] 美国药品法规相关情况 - 1984年《哈奇 - 韦克斯曼修正案》授权FDA批准仿制药[277] - 含新化学实体（NCE）的新药有5年非专利数据独占期，在此期间除非提交IV段认证，否则不得提交仿制药申请（ANDA）；若提交IV段认证，可在原产品批准4年后提交申请[279] - 若NDA包含一项或多项新临床研究报告，可获得3年独占期，适用于进行新临床研究的使用条件[280] - 提交IV段认证的ANDA申请人，若NDA和专利持有人在收到通知45天内提起专利侵权诉讼，FDA将自动暂停批准ANDA，直至30个月、专利到期或侵权案件作出有利于申请人的判决三者中较早发生的时间[284] - 2003年《儿科研究公平法案》要求NDA或其补充文件包含评估药物在所有相关儿科亚人群中安全性和有效性的数据[288] - 2012年《食品药品监督管理局安全与创新法案》（FDASIA）要求赞助商在评估数据之前提交儿科试验计划[288] - FDASIA包含有关延期提交儿科数据请求和延期申请的额外要求和程序[289] - 除非法规另有要求，儿科数据要求不适用于有孤儿药指定的产品[289] - 儿科独占权获批后可在专利或监管独占期基础上额外延长6个月[290] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，获批后有7年独占期[291][292] - 新药专利可根据哈奇 - 韦克斯曼法案最多延长5年，且自产品获批起总期限不超14年[293] - 《21世纪治愈法案》2016年12月13日签署，授权增加FDA创新项目资金[294] 欧盟药品法规及审批相关情况 - 欧盟集中程序评估MAA最长210天，特殊情况加速评估150天[300] - 欧盟分散程序中参考成员国210天内准备评估报告，相关成员国90天内决定是否批准[301] - 欧盟营销授权原则上有效期5年，续期后无限期，除非有特殊情况再续5年[309] - 欧盟新化学实体获批后有8年数据独占期和2年市场独占期，最多可延长至11年[310] - 欧盟孤儿药申请可在产品上市申请前提交，获批后有10年市场独占期，特殊情况可减至6年[311][312] - 欧盟新临床试验法规预计2022年底取代现有指令，旨在简化临床试验审批[307] 公司员工情况 - 截至2020年12月31日，公司有5名全职员工，其中1人有博士学位从事研发，2人从事研发并兼顾业务发展等，2人从事财务等行政支持[330] 医疗支付及医保相关政策情况 - 2011年《预算控制法案》触发政府项目自动削减，2013年4月起至2024年，医保向供应商的支付每年最多削减2%[328] - 2013年1月《美国纳税人救济法案》进一步削减医保向部分供应商的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[328] - 《平价医疗法案》规定制造商为符合条件的受益人在医保D部分覆盖缺口期间提供适用品牌药协商价格50%的即时折扣[331] - 《平价医疗法案》扩大医疗补助计划资格标准，允许各州为收入在联邦贫困线133%及以下的个人提供医保[326] - 《平价医疗法案》扩大制造商在医疗补助药品回扣计划中的回扣责任，提高品牌和仿制药最低回扣[326] - 2019年起，Medicare Part D品牌药制造商在保险覆盖缺口期间向受益人提供的折扣从50%提高到70%[380] - 2013年《预算控制法》修订后，对医疗服务提供者的Medicare付款削减2%，该措施将持续到2027年，除非国会采取额外行动[382] 公司产品研发及商业化相关情况 - 公司仅依赖Nyxol和APX3330两款候选产品，其研发、审批和商业化受美国FDA等监管，获批和商业化不确定[333] - 公司已完成Nyxol两项2b期临床试验，2020年四季度启动NVD和RM的3期试验，2021年一季度启动与低剂量毛果芸香碱联用治疗老花眼的2期试验；计划2021年一季度启动APX3330治疗DR的2期试验[337] - 公司产品候选药物临床前研究和临床试验结果不一定能预测未来结果，即便达到3期注册试验主要终点也可能不被批准[336] - 公司开发Nyxol和低剂量毛果芸香碱组合产品治疗老花眼，尚未共同研究，若临床试验无积极结果，产品开发、监管批准、商业化及公司业务和财务前景将受不利影响[336] - 公司开展临床试验面临诸多风险，如监管机构不授权、政府或监管延迟、试验结果负面或不确定等，可能导致成本增加、延迟或无法获批[339] - 患者招募受多种因素影响，包括疾病严重程度、竞争、COVID - 19疫情等，招募不足会导致试验延迟、成本增加和股价下跌[342] - Nyxol和APX3330测试患者群体小、剂量范围有限、持续时间短，可能出现实际效果低于预期或有未预见副作用，影响监管批准和商业化[343] - 监管要求或FDA指南变化、临床试验意外事件可能导致试验方案变更或增加试验要求，使成本增加和开发时间延迟[346] - 若产品获批后发现效果不佳或有副作用，可能面临监管机构撤回批准、召回产品、罚款等后果[347] - 公司若无法获得产品候选药物监管批准或开发更多产品候选药物，商业机会将受限[348] - 公司药物研发和发现能力有限，需从第三方获取或授权产品候选药物，面临竞争，若无法获取则难以扩展产品管线[351] - 公司预计至少三年后才有产品候选药物准备好商业化，且未来可预见时间内将继续产生重大费用和增加运营亏损[355] - 公司尚未从产品候选药物Nyxol和APX3330获得任何收入，且不知道何时能产生收入，预计在获得营销批准并商业化之前不会产生重大收入[358] - 公司于2021年第一季度启动Nyxol为期六个月的兔子毒理学研究的活体部分，预计12个月后完成并出具报告[370] - APX3330已在人体中给药超过一年，完成了15项以上大鼠和狗的单剂量和重复剂量毒理学研究，FDA已审查公司计划的24周临床试验且无意见[370] - 公司除美国外，还打算在欧洲、日本、加拿大、澳大利亚及其他潜在市场寻求产品候选药物的监管批准[371] - 即使产品候选药物获得营销批准，也可能受到上市后限制或被撤出市场，公司若不遵守监管要求可能面临重大处罚[372] - 公司可能寻求快速通道指定、突破性疗法指定、孤儿药指定、优先审评或加速批准等机制，但不能保证FDA会授予，且不一定加快开发、审评或批准流程[375] 公司财务状况相关情况 - 2020年和2019年公司净亏损分别约为2460万美元和620万美元，截至2020年12月31日累计亏损3270万美元[355] - 2020财年，独立注册公共会计师事务所对公司持续经营能力表示重大怀疑，公司需获得额外融资以维持运营[361] - 公司认为合并前融资净收益和手头现金足以支持2021年运营，但未来需筹集额外资金以继续开发产品候选药物和运营[364] - 公司未来融资可能导致股东股权稀释、限制运营或需放弃技术或产品候选药物的权利[368] 医疗改革及价格控制相关情况 - 美国和一些外国司法管辖区的立法和监管变化可能增加公司产品候选药物获得营销批准的难度和成本，并影响定价[378] - 美国《患者保护与平价医疗法案》及相关医疗改革法案面临司法挑战和修订，可能影响公司产品报销和定价[379] - 政府对药品定价的改革举措，如降低处方药价格的蓝图和Medicare Part D规则修订提案，可能给制药行业带来运营和报销方面的重大变化[380] - 美国和外国政府的价格控制措施可能影响公司药品销售的收入[386] 公司合规风险相关情况 - 公司与医疗保健提供者和第三方付款人的关系受欺诈和滥用及其他医疗保健法律法规约束，违规可能面临多种处罚[387] - 公司遵守美国和某些外国的进出口管制、制裁、反腐败和反洗钱法律法规，违规可能面临刑事和其他严重后果[391] - 公司可能因员工、代理商、承包商和其他合作伙伴的腐败或非法活动承担责任，违规会导致多种后果[393] - 奥库菲尔公司员工可能存在不当行为，或导致公司面临重大损失和声誉损害[394] - 若公司被发现不当推广药品的未批准用途，可能承担重大责任，影响业务和财务状况[395] 公司产品市场竞争情况 - 奥库菲尔公司产品候选药物商业化面临激烈竞争，其成功部分取决于获取目标适应症市场份额的能力[396] - 公司正在开发的Nyxol用于治疗NVD、RM和老花眼，目前NVD和RM无获批药物，老花眼有多种竞争产品和疗法[397][398][399] - 老花眼竞争产品中，Allergan plc开发的Presbysol®含1.25%毛果芸香碱，NDA申请于2021年2月提交[400] - 奥库菲尔公司可能与合作伙伴开发Nyxol和拉坦前列素的联合疗法治疗青光眼，该领域有多种获批治疗方法[402] - 公司正在开发的APX3330用于治疗DR、DME和潜在的wAMD，面临现有疗法和研发中疗法的竞争[403] - 治疗视网膜疾病的现有疗法包括Genentech开发的Lucentis®和Avastin®等抗VEGF单克隆抗体玻璃体内注射药物[405] - 研发中的治疗视网膜疾病的药物包括Allergan plc和Molecular Partners开发的Abicipar[404] 公司面临的综合风险情况 - 奥库菲尔公司面临员工欺诈或不当行为、监管违规、市场竞争等风险，可能对业务和财务状况产生重大影响[394][395][396]