公司概况 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注开发肿瘤疗法，目标是前列腺癌和血液系统恶性肿瘤[17] - 公司1997年9月在田纳西州成立，原名Genotherapeutics, Inc.，2001年更名GTx, Inc.，2003年在特拉华州重新注册[216] - 2019年3月6日，GTx与Oncternal Therapeutics, Inc.达成合并协议，6月7日完成合并，更名为Oncternal Therapeutics, Inc. [216] - 2019年6月10日，合并后公司普通股在纳斯达克资本市场以“ONCT”为代码开始交易[216] - 2024年3月1日，公司有27名全职员工、3名兼职员工及若干顾问，多数从事研发活动[213] - 公司在加利福尼亚州圣地亚哥租赁3748平方英尺的办公空间用于多项职能[215] 公司持续经营能力 - 截至2023年12月31日，管理层和独立注册会计师事务所认为公司持续经营能力存重大疑虑[17] 疾病背景数据 - 2023年美国新增前列腺癌病例288300例，是美国男性癌症死亡第二大原因[28] - 约三分之一接受局部治疗的前列腺癌患者会出现PSA升高，提示疾病复发[28] - 美国每年约有4200例新的套细胞淋巴瘤（MCL）病例，中位生存期约2 - 5年，10年生存率约5 - 10%[67] - 慢性淋巴细胞白血病（CLL）占美国所有白血病的25 - 30%[66] - 全球多发性骨髓瘤市场预计到2026年将达到310亿美元[63] 产品临床前研究情况 - ONCT - 534在临床前研究中对AR过表达、多种AR LBD突变及AR剪接变体有活性[27] - 对超350个人类肿瘤样本的组织学染色显示，多数样本表达ROR1，淋巴瘤和CLL、前列腺癌和子宫癌等表达率达90%或以上，如子宫癌96%、MCL 95%、CLL 95%、淋巴瘤90%、前列腺癌90% [43][44] - 卵巢癌中，1或2级肿瘤ROR1阳性率为21%，3或4级为62% [44] - ROR1在超90%的CLL患者细胞上表达，与白血病发展和疾病进展相关[62] - 临床前研究中，使用与ONCT - 808相同scFv区域的第二代ROR1⁺ CAR T细胞在MEC1 - ROR1 CLL啮齿动物模型中显示出显著效力和清除白血病细胞的能力[62] - 约77% - 93%的肺癌表达ROR1，约54%的卵巢癌表达ROR1，约90%的前列腺癌表达ROR1[64][65][81] 产品临床研究情况 - 2023年公司启动ONCT - 534 - 101的1/2期研究，1期有五个剂量组，范围从每天40mg到600mg[40] - 2024年1月，公司宣布第一和第二剂量组分别以每天40mg和80mg的ONCT - 534治疗一名患者，2023年底决定推进到160mg剂量组获确认，已有更多患者加入该组[41] - 2023年公司启动ONCT - 808 - 101的1/2期研究，评估ONCT - 808在侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性[58] - 2023年12月数据显示，初始剂量1x10⁶个CAR T细胞/kg时，三名患者中两名实现完全代谢缓解，一名部分缓解[59] - 第二剂量水平3x10⁶个CAR T细胞/kg的第一名患者出现5级严重不良事件[60] - 与FDA沟通后，公司修改入选标准，将测试更低剂量的ONCT - 808，如0.3x10⁶个和0.6x10⁶个CAR T细胞/kg [61] - 在复发或难治性CLL的1期剂量递增临床试验中，0.015 - 20 mg/kg/剂量的zilovertamab静脉注射每两周一次耐受性良好，22例可评估患者中17例病情稳定，下次治疗中位时间为262天，血浆半衰期超过28天[70] - Zilovertamab在CLL患者中联合ibrutinib治疗，p53突变/del(17p)患者48个月无进展生存率达100%[20] - 治疗初治和复发/难治性TP53/del(17p)的CLL患者，接受zilovertamab和ibrutinib联合治疗，48个月和44个月的无进展生存期（PFS）分别为100%，42个月和49个月的总生存期（OS）分别为100%；治疗初治TP53/del(17p)患者在43 - 48个月的OS为67%[74] - 复发/难治性CLL患者接受zilovertamab加ibrutinib联合治疗，24个月的PFS为95%[75] - 28例接受zilovertamab加ibrutinib治疗的复发或难治性MCL可评估患者中，25例（89%）达到总体缓解率（ORR），12例（43%）达到完全缓解（CR），总临床获益率为93%[78] - 高Ki - 67（≥30%）的MCL患者ORR为86%，缓解中位持续时间46个月未达到[78] - 有5例MCL患者曾接受ibrutinib治疗，3例达到CR，2例达到部分缓解（PR），ORR为100%[78] 产品开发计划 - 公司计划推进ONCT - 534用于晚期前列腺癌临床开发[25] - 公司计划推进ONCT - 808用于侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1/2期临床试验[25] - 公司计划为zilovertamab在TP53改变的CLL及其他潜在适应症开发寻找合作伙伴[25] 公司许可协议及费用 - 公司与田纳西大学研究基金会签订许可协议，需支付五位数中段的年度许可维护费、低个位数的许可产品总净销售额特许权使用费，以及低个位数到低两位数的转授权收入特许权使用费[89] - 公司与加州大学圣地亚哥分校签订许可协议，需支付每个产品2010万 - 2450万美元的开发和监管里程碑费用、总计7500万美元的全球销售里程碑费用、低个位数的净销售额特许权使用费等[92] - 公司与加州大学圣地亚哥分校的研究协议，2016 - 2021年支付360万美元，2022 - 2025年将支付160万美元，2022 - 2025年季度付款分别为12.5万、13.125万、13.7813万、13.7813万美元[94] - 加州再生医学研究所授予加州大学圣地亚哥分校1830万美元赠款，公司在2017 - 2022年获得1450万美元开发里程碑款项[95] 公司专利情况 - 截至2024年2月4日，公司拥有和授权的专利组合包括约50项已授权美国专利、19项待决美国专利申请、113项境外已授权专利和116项境外待决专利申请[103] - 截至2024年2月8日，DAARI项目与田纳西大学研究基金会共同拥有的专利组合包括14项已授权美国专利和约10项境外已授权专利、1项待决美国专利申请和2项境外待决专利申请，专利期限不早于2036年4月到期[104] - 截至2024年2月8日，DAARI项目从田纳西大学研究基金会授权的专利组合包括5项已授权美国专利和约9项境外已授权专利、2项待决美国专利申请和9项境外待决专利申请，潜在专利期限不早于2037年6月到期[104] - 截至2024年2月8日，DAARI项目第三个专利组合包括约51项从田纳西大学研究基金会授权的专利申请，其中约6项待决美国专利申请和约45项境外待决专利申请[104] - 美国申请的专利通常自最早有效非临时申请日起20年有效，可调整期限补偿延迟授权，特定情况下可延长不超5年且总期限不超FDA批准后14年；境外专利期限通常也是20年，公司已授权专利2036 - 2037年到期，待决申请获批后专利2036 - 2044年到期[107] - 公司拥有从加州大学董事会授权的ROR1抗体和CAR T疗法专利组合的独家、商业、全球可转让许可[108] - 截至2024年2月4日，公司约有30项在美国及其他司法管辖区待决的专利申请，涉及使用zilovertamab与小分子化疗药物联合治疗癌症的方法[110] - 截至2024年2月4日，公司有8项已发布的美国专利，涉及非zilovertamab的ROR1结合抗体等相关内容[111] - 截至2024年2月4日，公司有2项已发布的美国专利，涉及筛选特异性结合ROR1的抗体的方法，专利期限至2032年1月前不会到期[112] - 截至2024年2月4日，公司拥有2项根据专利合作条约提交的专利申请，涉及使用zilovertamab与小分子癌症化疗药物或检查点抑制剂联合治疗癌症的方法，若获批，专利期限至2043年前不会到期[113] - 截至2024年2月4日，公司拥有1项根据专利合作条约提交的专利申请，涉及zilovertamab药物制剂，若获批，专利期限至2043年前不会到期[114] - 截至2024年2月8日，Oncternal投资组合中针对新化学实体ONCT - 216约有9项美国已发布专利和2项待决申请，以及约35项其他司法管辖区的专利和约9项待决专利申请[116] - 截至2024年2月8日，Georgetown许可投资组合中有3项美国专利，涉及治疗尤因肉瘤或胰腺癌的化合物和方法，专利期限分别至2028年11月、2028年8月和2027年12月前不会到期[117] - 截至2024年2月8日，Georgetown许可投资组合中有2项美国专利，涉及治疗胰腺癌或尤因肉瘤的化合物和方法，专利期限至2033年4月前不会到期[117] - 截至2024年2月8日，Georgetown许可投资组合中有1项美国专利，涉及治疗肺癌或多形性胶质母细胞瘤的方法，专利期限至2034年10月前不会到期[118] 美国药品监管法规 - 在美国，新药需通过新药申请（NDA）流程获FDA批准，新生物制品需通过生物制品许可申请（BLA）流程获FDA批准，才能合法上市销售[119] - 临床研究进展报告至少每年提交一次给FDA，严重和意外疑似不良事件需提交书面IND安全报告[124] - 提交NDA或BLA后60天内，FDA审查其完整性，可能要求补充信息[134] - FDA标准审查目标是受理申请后十个月完成，优先审查为六个月，可延长三个月[135] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，或开发成本无法从销售收回的药物[139] - 获孤儿药首个FDA批准的产品有七年排他权，除临床优势或产量不足情况[140] - 符合条件的新药或生物制品可获Fast Track指定，开发中可与FDA更频繁会议，申请可能优先审查[142] - 初步临床证据显示有显著改善的产品候选物可获Breakthrough Therapy指定，含Fast Track特征及更多FDA互动[143] - 有潜力显著改善严重疾病治疗的产品候选物申请可获优先审查，FDA六个月内完成审查[144] - PREA要求多数药物进行儿科临床试验，原始NDAs和BLAs及部分补充需含儿科评估[133] - 产品获批后，FDA可能限制使用范围、要求上市后信息、开展4期临床试验或实施REMS计划[138] - 2017年FDA设立再生医学先进疗法（RMAT）指定计划，符合条件的再生医学疗法有资格参与FDA的加速项目[146] - 2012年美国国会授权FDA向特定罕见儿科疾病产品申请的赞助商颁发优先审评券，2020年12月27日该计划延期，2024年9月30日后，FDA仅能向在该日期前获得罕见儿科疾病指定的赞助商颁发券，2026年9月30日后不再颁发[148][149] - FDCA规定首个获得新化学实体新药申请（NDA）批准的申请人在美国享有5年非专利数据独占期，期间FDA不接受基于相同活性成分的简略新药申请（ANDA）或505(b)(2) NDA；若申请包含专利无效或不侵权证明，可在4年后提交申请[153] - FDCA为基于新临床研究获批的NDA或现有NDA补充申请提供3年非专利独占期，仅涵盖基于新临床研究获批的修改内容[154] - 若赞助商应FDA书面请求对儿童进行临床试验，儿科独占权可为其他监管独占期或专利期限额外增加6个月的市场独占期[155] - 孤儿药独占权在某些情况下可提供7年的市场独占期[155] - 根据BPCIA，生物类似药产品申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，FDA在参照产品首次获许可12年后才会批准生物类似药产品；在此12年独占期内，若公司提交含自身临床前数据和临床试验数据的完整生物制品许可申请（BLA），仍可销售竞争产品[158] - 若伴随诊断对药物或生物制品的安全有效使用至关重要，FDA通常要求在批准治疗产品的同时批准或 clearance 该诊断产品[161] - FDA一般要求用于选择癌症治疗响应患者的伴随诊断与治疗产品同时获得上市前批准（PMA），PMA过程可能需要数年或更长时间[164] - 伴随诊断作为医疗器械受FDCA及其实施条例等法规监管，主要的FDA营销授权类型为510(k) clearance和PMA approval [160] 欧盟药品监管法规 - 欧盟CTR于2014年4月通过，2022年1月31日生效，有三年过渡期，2025年1月31日起所有正在进行的试验将受CTR规定约束[173] - 欧盟集中程序下，CHMP可能在不超过150天（不包括时钟停止时间）内对MA进行加速审查[182] - 欧盟有条件MA有效期为一年，需每年续签，待完成所有条件后可转为标准MA；特殊情况下授予的MA每年审查风险效益平衡，若不利则撤销[183] - 欧盟MA初始有效期为五年，之后可根据风险效益平衡重新评估无限期续签[184] - 欧盟参考药品获MA后通常有八年数据独占期和额外两年市场独占期，最长可延长至11年[185] - 欧盟孤儿药指定标准为治疗危及生命或慢性衰弱疾病，患病人数不超过万分之五或无足够回报，且无满意治疗方法或有显著益处[187] - 欧盟申请孤儿药指定须在申请MA之前，获批后有十年市场独占期，符合PIP可延长两年[188] - 欧盟孤儿药十年市场独占期可能减至六年，若产品不再符合指定标准；特定情况下可批准类似产品用于相同适应症[189] - 欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区[190] - 不遵守欧盟及成员国相关法律和监管要求可能导致行政、民事或刑事处罚[191] 其他地区药品监管法规及政策 - 公司MHRA引入国家许可程序变更，包括150天评估和滚动审查程序[199] - 2020年5月1日至2022年3月31日，Medicare对供应商的付款