公司股权结构与交易 - 公司法定股本为1亿美元，分为9,999,996,000,000股A类普通股和4,000,000股B类普通股，面值均为0.00001美元[339] - 2018年12月17日，公司完成76,142股A类普通股的首次公开募股，发行价为每股158美元，总收益约为12,030,420美元[352] - 2021年5月26日，公司向Jurchen发行138,793股A类普通股，每股28.82美元，总收益400万美元，交易完成后Huen先生持股占公司已发行股本总额的55.52%[353] - 2023年1月23日，公司进行10比1的股份合并[354] - 2023年2月21日，公司股东批准与子公司合并，将法定股份面值从10美元降至0.00001美元，B类普通股投票权从每股10票增至100票，A类普通股授权数量增至9,999,996,000,000股[355] - 2023年6月，公司出售300万美元无担保可转换票据，后转换为1,000,000股A类普通股[355] - 2023年9月，公司向Jurchen出售300万美元无担保可转换票据，年利率6%，转换价格为每股2.42美元[356] - 2024年3月1日，公司与YOOV签订合并协议，交易完成后YOOV现有股东和公司现有股东将分别持有合并后公司约90%和10%的股份，交易完成取决于特定成交条件[357] - 2024年3月1日公司签订拆分协议，将传统业务的资产和负债转让给子公司Aptorum Therapeutics Limited，Jurchen将收购该子公司100%已发行和流通的股份，并向公司交出持有的公司普通股[360] - 2024年4月8日，CGY Investments Limited和DSF Investment Holdings Limited分别将401,537股和45,305股B类普通股按1:1的比例转换为A类普通股，转换后，已发行和流通的B类普通股为1,796,934股[362] - 公司与A*STAR共同开发PathsDx Test技术，交易完成后公司、Accelerate Technologies和创始科学家预计分别控制Paths Diagnostics Pte. Limited 71.23%、14.25%和9.53%的股份，4.99%股份预留作员工股份计划[345][346] - 公司子公司与Accelerate Technologies合作开发Paths Test技术，股东认购约270万股，交易完成后公司、Accelerate Technologies和创始科学家预计分别持股71.23%、14.25%和9.53%[394] - 2024年3月公司与YOOV Group Holding Limited签订合并协议，交易完成后YOOV股东和公司股东预计分别持有合并公司约90%和10%的股份[397] - 合并需满足多项条件，包括获得股东批准、纳斯达克批准初始上市申请等[398] - 2024年3月公司签订拆分协议，将遗留业务资产和负债转让给Aptorum Therapeutics Limited，Jurchen将收购其全部股份[399] - 拆分协议的完成需满足多项条件，包括陈述与保证准确、交付额外文件等[399][400][402][403] 可变利益实体（VIE）情况 - 公司有三个可变利益实体（VIE），能合并Mios和Scipio的财务报表，二者在香港开展业务[340] - 公司确定有三个可变利益实体（VIE），即Libra、Mios和Scipio，根据美国公认会计原则，公司是Mios和Scipio的主要受益人，能够将其财务报表合并到公司报表中[374] - 截至年报日期，公司间接持有Mios 97.93%的经济权益和36.17%的投票权，持有Scipio 97.93%的经济权益和35.06%的投票权；独立第三方股东Peace Range Limited持有Mios 0.15%的经济权益和63.61%的投票权，持有Scipio 0.15%的经济权益和64.72%的投票权[368] - 由于合并的VIE在香港运营，面临与在香港开展业务相关的各种法律和运营风险及不确定性；公司目前在中国大陆没有业务运营或VIE，未来也无意在中国大陆设立VIE[376] - 若未来中国政府采取行动影响在香港有业务的公司，或某些中国法律法规适用于VIE，可能会严重限制或阻碍公司继续运营的能力，限制或阻碍公司向投资者发售A类普通股的能力，导致A类普通股价值大幅下降或变得一文不值[378] 公司运营与风险 - 公司被视为外国私人发行人，可豁免适用于美国国内上市公司的某些规定[373] - 若美国公众公司会计监督委员会（PCAOB）从2021年起连续两年无法检查公司的审计机构，公司的A类普通股可能会被禁止在全国性证券交易所或场外交易[381] - 2022年12月15日，PCAOB董事会确定能够完全检查和调查总部位于中国大陆和香港的注册公共会计师事务所，但如果中国当局未来阻碍或未能便利PCAOB的检查，PCAOB董事会将考虑发布新的决定[381] - 公司暂无现金分红计划，未来收益将用于业务扩张[384] - 过去三年，公司在主要资本支出上投资约30万美元，包括实验室设备、租赁改良和其他设备[363] 公司项目进展 - 公司主要推进ALS - 4、SACT - 1和Paths Test三个重点项目，2023年3月完成ALS - 4与美国FDA的Pre - IND讨论，SACT - 1的EOP1会议[389] - 2023年第二季度公司决定终止诊所服务并暂停非重点研发项目以优化资源配置[393] - 2023年5月子公司Aptorum Therapeutics Limited拟将Paths Innovation Limited与Universal Sequencing Technology Corporation合并[396] - 若合并或拆分交易未完成，公司未来24 - 36个月将继续专注重点项目开发[403] - 公司实施选择性扩充产品组合、与学术机构和CRO合作、争取政府资助等策略以开发和改进治疗方法和诊断技术[404][405] - 公司通过子公司管理药物候选者开发，有ALS - 4、SACT - 1和Paths Test等重点项目[409] 药物研发项目详情 - ALS - 4 - ALS - 4用于治疗金黄色葡萄球菌包括MRSA引起的细菌感染[420] - 约33%的人携带金黄色葡萄球菌，2%的人携带MRSA[420] - 约85%的严重、侵袭性MRSA感染是医疗相关感染[421] - 美国每年超94000人患严重MRSA感染，约19000人死亡[421] - ALS - 4靶向金黄色葡萄球菌体内生存必需的酶，抑制其色素形成[425] - ALS - 4在体外对金黄色葡萄球菌色素形成有强效活性，IC50等于20 nM[426] - ALS - 4在小鼠模型中表现出良好疗效，在MRSA伤口感染小鼠模型第7天伤口闭合率达63.8%，优于口服利奈唑胺的48.4%和外用2%莫匹罗星的43.2%[428] - ALS - 4在菌血症小鼠模型中使主要器官细菌计数显著降低，此前在致死性MRSA菌血症大鼠模型中存活率达56%，非致死性模型中细菌负荷降低99.5%[429] - ALS - 4于2021年1月获加拿大卫生部CTA批准开展1期临床试验，2022年1月完成1期试验，共72名健康受试者参与且无严重不良事件[431] - 公司可能在2025年提交ALS - 4的IND申请以开展2期临床试验评估其在患者中的疗效[432] - 公司子公司Acticule就ALS - 4与Versitech Limited签订独家许可协议，需支付不超过净销售额10%的特许权使用费及低两位数百分比的分许可特许权使用费，还需支付最高100万美元的监管里程碑款项和最高780万美元的销售里程碑款项[433][435] 药物研发项目详情 - SACT - 1 - SACT - 1是Smart - ACT药物发现平台下开发的首个重新利用的药物候选物，目标适应症为神经母细胞瘤，高危组约占新患者总数的20%，5年生存率约40 - 50%，高风险患者每次治疗费用平均20万美元[443] - SACT - 1对多种神经母细胞瘤细胞系有效，与传统化疗有高度协同作用，在啮齿动物模型中最大耐受剂量高于400mg/kg，安全性良好[445][446] - 公司开发了SACT - 1的儿科制剂，最新体内研究显示其与标准护理化疗联合使用对神经母细胞瘤肿瘤有显著的抑制作用[448] - SACT - 1对多种癌细胞系有体外活性，与SOC化疗联用22天可使肿瘤大小最多缩小54.2%[449] - 2021年9月公司获美国FDA关于SACT - 1的IND申请许可，2022年1月完成SACT - 1的I期临床试验，同年获孤儿药认定，2023年3月完成与FDA的EOP1会议[451] - 公司计划2025年向美国FDA提交SACT - 1的1b/2a期试验的IND申请[452] - SACT - 1专利组合在全球有4个正在进行的国家阶段专利申请[453] 药物研发项目详情 - PathsTest - PathsTest技术目标是在24 - 48小时内以低成本返回99%准确的结果，可同时覆盖超1300种病原体[457][461] - 案例研究显示PathsTest技术能检测出传统诊断方法遗漏的病原体，如案例中10%的读数来自Leuconostoc[460] - 公司子公司与Accelerate Technologies Pte Ltd签订独家许可协议开发PathsTest，需支付最高25万美元的开发里程碑费用及一定比例的 sublicense收入[462] - Paths专利组合已获5个美国专利、1个欧洲专利和1个英国专利[463] 公司人员与成本 - 截至年报日期，公司有3名全职员工和10名独立合同顾问及顾问，员工均位于亚洲[472] - 公司预计用现金及现金等价物支付专利成本，不认为临时申请或其他许可专利申请会产生重大费用[477] 公司知识产权 - 公司拥有多个临时和非临时专利申请，在ALS - 4项目上是4项美国专利、2项中国专利和2项日本专利的独家被许可人，Paths Test项目是5项美国专利、1项欧洲专利和1项英国专利的独家被许可人[477,482,485] - ALS - 4的美国专利将于2038 - 2040年到期，Paths Test的美国专利分别于2027、2028、2034、2037和2041年到期，英国专利2034年到期，欧洲专利2035年到期[484,485] - 公司拥有Aptorum及其子公司的商标注册权，包括“APTORUM”等，还拥有某些未注册的商标权[493] - Acticule获得2项待决美国非临时专利申请和2项PCT申请（现已过期）的独家许可，多个国家已授予相关专利[437] - 公司可能寻求专利期限延长和营销独占期以延长产品独占权[485] 药品监管法规 - 药品产品受美国及其他国家政府当局广泛监管，获得监管批准和后续合规需耗费大量时间和资金，不遵守规定可能面临制裁[496,497] - 美国药品开发过程包括完成非临床实验室测试、提交IND、经IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA、通过FDA咨询委员会审查、接受FDA检查、支付用户费用及获得FDA批准等步骤[499] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置，临床搁置也可能在试验前或期间因安全问题或违规而实施[502] - 所有临床试验必须按cGCP法规进行，由合格调查人员监督，IRB需审查和批准试验计划并持续监督[503] - 人体临床试验分三个阶段，1期受试者一般20 - 80人，2期通常几百人，3期几百到几千人[504][505][506] - 临床试验进展报告至少每年提交给FDA，严重和意外疑似不良事件等安全报告需在15个日历日内提交，意外致命或危及生命疑似不良反应需在7个日历日内通知FDA[508] - 产品开发等结果及相关信息提交给FDA申请新药上市批准，FDA在60天内审查是否受理[510] - 若产品获FDA批准，可能有使用限制，且需持续遵守FDA监管要求，FDA可要求进行上市后研究[513][514] - 美国专利可根据Hatch - Waxman法案最多延长5年专利期限，但总期限自产品批准日起不超14年[516] - 首个获批新化学实体新药的申请人可获美国5年非专利市场独占期[517] - 新药收入很大程度取决于第三方支付方的报销意愿，支付方会审查产品性价比，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究[520][521] - 《平价医疗法案》将多数品牌处方药的回扣责任从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%，还增加了新回扣计算方式等[524] - 《平价医疗法案》要求品牌药制造商为医保D部分患者在保险缺口提供50%折扣，并对制造商征收年度不可抵扣费用[526] - 加拿大药品研发和产品受《食品药品法》等法规监管，获批和合规需耗费大量时间和资金[529] - 加拿大新药审批需进行临床前毒理学研究，为药物安全性提供证据[531] - 公司开展新药临床试验需获得加拿大卫生部的无异议函，通常在提交临床试验申请（CTA）后30天内获得，疫情期间延长至45天[532] - 加拿大临床试验由研究伦理委员会（REBs）审查和批准，通常分三个阶段进行[533] - 临床研究用药物的制造需符合现行药品生产质量管理规范（cGMP）要求，进口药物受加拿大卫生部监管[534] - 成功完成3期临床试验后，公司需将所有临床前和临床数据等提交给加拿大卫生部进行新药申请（NDS）[535] - 公司需在提交NDS前90天申请药品生产企业许可证（DEL），以便加拿大卫生部对生产设施进行审查和检查[537] - NDS的测试和审批过程需大量时间、精力和资金，可能需要数年才能完成[538] - 即使产品获得批准，相关部门可能会限制产品的适应症，要求进行上市后研究等[539] 公司商业秘密保护 - 公司通过签订保密协议和发明转让协议、维护场所和信息技术系统安全来保护商业秘密，但协议可能被违反[491] 药物开发阶段 - 药物开发分为临床前和临床阶段，临床前又细分多个阶段，临床试验分三个阶段[411][415] - 非治疗项目分为开发实验、产品优化等多个阶段[417] 药物重新利用特点 - 药物重新利用成本约3亿美元，是新药开发成本的十分之一，开发时间3 - 8年，比开发新化学实体快，获批率接近30%[440][442]