公司财务与盈利情况 - 公司在2023年和2022年12月31日止年度实现净收入，但无法保证持续盈利[15] 公司业务模式与风险 - 公司目前是单一产品公司，商业销售经验有限[15] - 公司依赖有限数量客户获得大量总收入，失去重要客户可能损害业务[15] - 公司依赖国际第三方分许可方在美国以外多个国家开发和商业化NERLYNX，分许可方违约可能影响业务[15] - 公司目前没有自己的制造设施，使用第三方承包商制造、供应、储存和分销产品，若药物获批上市，预计与第三方制造商建立合作关系[163][164][165] 公司产品引进与开发 - 公司已引进alisertib，负责其全球开发和商业化，此前该药物在22项公司赞助试验中对超1300名患者进行测试[18][26] - alisertib的ALISCA - Breast1试验预计2024年下半年启动，ALISCA - Lung1试验已于2024年第一季度启动[20] - 2024年上半年计划启动ALI - 4201临床试验，评估alisertib在多达60名广泛期小细胞肺癌患者中的安全性和有效性[27] - 公司计划2024年下半年启动ALISCA - Breast1二期试验，针对未接受过化疗的HER2阴性、激素受体阳性转移性乳腺癌患者，阿利塞替剂量为30mg、40mg或50mg，每日两次，每个剂量水平预计招募最多50名患者[101][102] NERLYNX产品销售与市场情况 - 截至2023年12月31日，公司使用约38名销售专家的直接专业销售团队在美国销售NERLYNX[24] - 截至2023年12月31日，NERLYNX已在美国以外超20个国家获批用于治疗特定HER2阳性乳腺癌患者[24] - 公司为NERLYNX实施了管理准入计划，为美国以外符合条件国家的患者提供用药途径[25] - NERLYNX于2017年7月在美国上市，用于早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗；2020年2月，获美国批准与卡培他滨联用，治疗接受过两种或更多抗HER2方案的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者[113] - NERLYNX在欧盟、中国等多地获批，欧盟于2018年批准其用于早期激素受体阳性HER2过表达/扩增乳腺癌的延长辅助治疗，中国于2021年12月将其纳入国家医保药品目录[117] 癌症疾病数据 - 乳腺癌每年约有100万新病例，超40万例死亡，高达20%的乳腺癌肿瘤HER2蛋白过度表达[21] - 全球每年约有100万例新增乳腺癌病例，超40万例死亡，高达20%的乳腺癌肿瘤HER2蛋白过表达[29] - 美国约有30000名、欧盟约有37000名早期HER2阳性乳腺癌患者接受辅助治疗，美国约有6400名三线、4700名四线HER2阳性转移性乳腺癌患者[32] - 美国每年小细胞肺癌发病人数约31000 - 33000，死亡人数约17000 - 18000[87] - 小细胞肺癌患者样本中约72%有c - myc扩增，约60 - 80%有RB1突变[87] - 美国激素受体阳性HER2阴性乳腺癌每年发病40000例，死亡29700例；约50%激素受体阳性乳腺癌肿瘤可能有c - myc扩增，约2 - 9%激素受体阳性HER2阴性乳腺癌样本在对cdk4/6抑制剂耐药时有RB1突变[100] NERLYNX临床试验数据 - ExteNET试验中，neratinib治疗组两年无浸润性疾病生存率（DFS）为93.9%，安慰剂组为91.6%，neratinib使浸润性疾病复发或死亡风险降低33%[38] - ExteNET试验中，约39.9%的neratinib治疗患者出现3级或更高级别的腹泻，1名患者（0.1%）出现4级腹泻[37] - 五年ExteNET数据显示，neratinib治疗使浸润性疾病复发或死亡风险降低27%，五年iDFS率neratinib组为90.2%，安慰剂组为87.7%[42] - 在HR + / < 1 yr患者群体中，neratinib与安慰剂相比，5年无浸润性疾病生存绝对获益为5.1%，8年总生存绝对获益为2.1%[46] - 在HR + / < 1 yr, no pCR亚组患者中，neratinib与安慰剂相比，5年iDFS绝对获益为7.4%，8年总生存获益为9.1%[47] - CONTROL试验中，接受洛哌丁胺预防、洛哌丁胺+布地奈德、洛哌丁胺+考来替泊、按需使用洛哌丁胺+考来替泊、剂量递增方案1、剂量递增方案2的患者3级腹泻发生率分别为31%、28%、21%、33%、13%、27%[51] - 单药来那替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌试验中，接受过曲妥珠单抗治疗和未接受过曲妥珠单抗治疗患者的客观缓解率分别为24%、56%，中位无进展生存期分别为22.3周、39.6周[56] - 来那替尼联合卡培他滨治疗试验中，未接受过拉帕替尼治疗和接受过拉帕替尼治疗患者的总缓解率分别为64%、57%，临床获益率分别为72%、71%，中位无进展生存期分别为40.3周、35.9周[57] - NALA试验中，来那替尼+卡培他滨组和拉帕替尼+卡培他滨组的中位无进展生存期分别为8.8个月、6.6个月，中位总生存期分别为21.0个月、18.7个月[61][62] - NALA试验中，来那替尼+卡培他滨组和拉帕替尼+卡培他滨组中枢神经系统转移的总体累积发生率分别为22.8%、29.2%，缓解持续时间的中位值分别为8.54个月、5.55个月[63] - NALA试验中，来那替尼和拉帕替尼导致停药的治疗突发不良事件发生率分别为10.9%、14.5%，3级腹泻发生率分别为24.4%、12.5%，因腹泻停药率分别为2.6%、2.3%[64] - TBCRC 022试验队列3A中，30%的患者接受过开颅手术，65%接受过全脑放疗，35%接受过脑部立体定向放射外科手术[69] - TBCRC 022试验队列3A中，复合标准下中枢神经系统客观缓解率为49%，RANO - BM标准下中枢神经系统缓解率为24%[70] - TBCRC 022试验队列3A中，中枢神经系统进展的中位时间为5.5个月，中位总生存期为13.5个月，49%的患者仍存活[71] - 队列3A中37名可评估安全性患者里，32%出现3级腹泻，41%出现2级腹泻[72] - 队列4A、4B、4C的CNS客观缓解率分别为33.3%、29.4%、28.6%，缓解+疾病稳定≥6个月的比例分别为50%、35.3%、33.3%[74] - 奈拉替尼加T - DM1组合治疗中，最常观察到的不良事件腹泻2级占32%，3级占23%[75] 阿利塞替布临床试验数据 - 阿利塞替布在授权前已在22项公司赞助试验中对超1300名患者进行测试[79] - 小细胞肺癌患者中，化疗敏感疾病患者使用阿利塞替布缓解率为19%，缓解持续时间3.1个月；化疗难治或耐药疾病患者缓解率为25%，缓解持续时间4.3个月[82] - 阿利塞替布联合紫杉醇对比紫杉醇加安慰剂试验中，ITT人群按原定义风险比为0.77，p值0.113；按修正定义风险比为0.71，p值0.038[85] - HER2阴性、激素受体阳性乳腺癌患者使用阿利塞替布缓解率为23%，无进展生存期7.9个月[90] - 阿利塞替布联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗，联合组无进展生存期有统计学显著改善，风险比0.56，p值0.005[94] - 美国激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌一线治疗标准是使用CDK 4/6抑制剂，试验中该类患者使用紫杉醇加阿利塞替组合的中位无进展生存期（PFS）为13.9个月，单用紫杉醇为5.6个月，风险比为0.59，p值为0.19[95] - 三阴性乳腺癌患者中，紫杉醇加阿利塞替组合的PFS有改善，风险比为0.35，p值为0.022，该组合中位PFS为9.6个月，紫杉醇加安慰剂组为5.7个月；该组合总生存期有提高但无统计学意义，中位总生存期（OS）为16个月，单用紫杉醇组为12.7个月，风险比为0.51，p值为0.09[96] - 临床试验共140名患者，阿利塞替加紫杉醇组45人、紫杉醇组51人有足够组织用于下一代测序，阿利塞替加紫杉醇组31人、紫杉醇组35人有足够组织用于RNA测序/基因集富集分析；最常突变基因是PIK3CA（45%）和TP53（44%）[98] 公司销售团队情况 - 公司美国肿瘤销售团队约有38名销售专家、8名临床护士教育工作者、4名战略客户经理和1名全国账户总监，由6名区域业务领导和销售副总裁组成的领导团队支持[112] 公司专利与许可情况 - 公司持有与辉瑞许可协议下的全球独家许可，包括21项已授予的美国专利、4项待决的美国专利申请及其外国对应专利等，用于开发和商业化包括来那替尼在内的某些化合物[119] - 公司获得来那替尼美国营销批准，2017年7月17日获批提供5年监管独占期，2020年2月25日与卡培他滨联用获批提供3年监管独占期[121] - 公司为两项美国专利申请专利期限延长，美国专利号7,399,865符合5年专利期限延长条件，将于2030年12月29日到期[121] - 公司在欧洲获得来那替尼营销批准，2018年8月31日获批提供10年监管独占期，2019 - 2022年在阿根廷等多地获批[121] - 公司持有阿利塞替布全球独家许可，包括20项已授权美国专利、5项待决美国专利申请及约363项外国专利和专利申请[128] - 公司阿利塞替布已授权美国专利中，物质组成专利分别于2029年和2027年到期，与其他药物联用专利分别于2032年、2033年和2034年到期[129] - 欧洲专利EP1848414经上诉后于2020年12月1日维持原判，公司已在该专利生效国家提交补充保护证书申请，5项已获批，1项待批，4项已放弃，其余正在审查中[122] - 欧洲专利EP2416774经上诉后被撤销，其分案申请EP3000467于2023年3月1日获批，多家公司于2023年11 - 12月提出异议，需在2024年4月15日前回应[123] 公司协议付款情况 - 公司与辉瑞的许可协议中，若所有里程碑达成需支付总计1.875亿美元，2017年7月NERLYNX获FDA批准触发一次性里程碑付款[133] - 2020年6月公司与辉瑞达成协议，里程碑付款可分期支付，2020年6月和11月共支付约2060万美元，2021年9月支付约2190万美元，未支付部分按年利率6.25%计息[133] - 辉瑞协议原规定公司商业化许可化合物需支付约10% - 20%净销售额的递增年度特许权使用费，2014年7月修订后降至低至中个位数的固定费率[134][135] - 2022年10月公司向武田支付700万美元的前期许可费，有资格在独家许可协议期间实现某些监管和商业里程碑时获得高达2.873亿美元的潜在未来里程碑付款[138] - 公司与皮埃尔·法布尔的第三份许可修正案中，收到5000万美元的前期付款，并可能获得高达2.4亿美元的额外监管和销售里程碑付款[158] 公司子许可协议情况 - 公司与多家公司签订的子许可协议中，均涉及双位数版税，按许可产品在相应地区的净销售额百分比计算[143][145][148][154][158][162] - 2017年11月20日公司与Specialised Therapeutics Asia Pte Ltd.签订子许可协议，授予其在澳大利亚等地区商业化含来那替尼产品的独家许可[141] - 2018年第一季度公司与Medison Pharma Ltd.签订子许可协议，授予其在以色列商业化来那替尼及相关化合物的独家许可[145] - 2018年3月30日公司与Pint Pharma International SA签订子许可协议，授予其在多个美洲和中美洲国家开发和商业化含来那替尼产品的独家许可[146] - 2019年1月9日公司与Knight Therapeutics, Inc.签订子许可协议，授予其在加拿大商业化含来那替尼产品等相关权利[150] - 2019年3月29日公司与Pierre Fabre Medicament SAS签订子许可协议，授予其在欧洲等地区开发、制造和商业化含来那替尼产品的独家许可，后两次扩展许可区域[156][157] - 2020年第二季度公司与Bixink Therapeutics Co., Ltd.签订子许可协议，授予其在韩国开发、商业化和供应NERLYNX的知识产权和相关权利[162] 药品审批流程与政策 - 新药上市前需完成临床前测试并向FDA提交IND，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧或问题[167] - 临床试验分三个阶段，可能重叠，获批后可能进行IV期研究，FDA可能强制要求进行IV期试验[169] - 公司可在提交IND前、II期临床测试结束和提交NDA前与FDA会面，II期结束会议可讨论结果和III期计划[171][173] - 提交NDA需缴纳高额用户费用，在孤儿指定适应症获批或符合条件的小企业首次提交时可豁免[176] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查，标准NDA从“提交”到审查和行动的目标时间为10个月，通常需12个月[177] - 罕见病药物可申请孤儿药指定，首个获批产品可获7年市场独占权，还有资金激励和费用减免[182][183][184] - FDA有快速通道、突破性疗法、优先审查和加速批准等加速审查和批准计划，优先审查目标审查时间为6个月，新分子实体NDA为10个月[185][188] - 快速通道指定药物可在提交完整申请前滚动提交NDA部分内容供审查[186] - 突破性疗法指定药物需初步临床证据显示有显著改善，具备快速通道所有特征并有更深入FDA互动和指导[187] - 优先审查适用于治疗严重疾病且有显著安全或有效性改善的药物，FDA会投入更多资源审查[188] - 美国FDCA规定首个获批新化学实体NDA的申请人享有5年非专利数据独占期，4年后若提交专利无效或不侵权证明可提交申请[193] - 美国FDCA规定若新临床研究对申请获批至关重要，NDA、505(b)(2) N