主要产品候选药物PLN - 74809临床进展 - 公司主要产品候选药物PLN - 74809用于治疗IPF和PSC，已完成1a期SAD/MAD试验和1b期机制验证试验，正招募三项2a期试验，预计2021年上半年公布首个2a期IPF试验初步数据[15] - PLN - 74809的2a期IPF和PSC试验各招募最多84名患者，评估最多三个剂量组或安慰剂[77] - PLN - 74809的1a期试验中，单次递增剂量（SAD）部分向32名志愿者分四个队列分别给予15、30、50和75mg剂量，8人接受安慰剂；多次递增剂量（MAD）部分向27名志愿者每日一次口服10、20、40mg，持续14天，6人接受安慰剂；食物影响部分向12名志愿者单剂量给药[98] - PLN - 74809的1期扩展剂量递增试验在80名健康志愿者中评估，单剂量最高达320mg，多剂量最高达160mg，药物耐受性良好，无药物相关严重不良事件[99] - PLN - 74809的1b期试验招募18名志愿者，分四个队列，两个20mg队列和两个40mg队列，16人完成治疗前后支气管肺泡灌洗（BAL）程序[105][106] - 公司正在招募两项PLN - 74809针对特发性肺纤维化（IPF）患者的2a期试验，一项是开放标签试验，起始剂量60mg；另一项是随机双盲安慰剂对照试验，最高剂量160mg/天，约60个试验点[112][114] - 公司正在进行一项PLN - 74809针对原发性硬化性胆管炎（PSC）患者的12周2a期随机双盲安慰剂对照试验，评估40mg、80mg、160mg三个队列剂量[122] - 2020年第三季度公司启动一项PLN - 74809针对COVID - 19相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的2a期试验，最多入组36人，因疫苗普及和疫情防控，能否完成入组尚不确定[130] 主要产品候选药物PLN - 74809效果数据 - PLN - 74809在人体组织试验中使促纤维化基因表达降低超50%，在非人类灵长类动物研究中使TGF - ß激活降低超75%，在1b期试验中使健康志愿者肺泡巨噬细胞中TGF - ß激活最高降低70%[24][26] - PLN - 74809使人类ILD肺组织中COL1A1基因表达降低超50%[131][132] - 18名疑似IPF患者和5名对照的活检样本中，pSMAD3与可提取胶原蛋白1的r值为0.7807（p<0.0001）[131] - 小鼠博来霉素IPF模型中，αvβ6和αvβ1整合素表达高于健康对照[131][135] - 双重抑制αvβ6和αvβ1在10x IC50时显著降低COL1A1等促纤维化基因表达[131] - PLN - 74809使小鼠博来霉素IPF模型中胶原蛋白纤维密度呈剂量依赖性降低[131][139][140] - PLN - 74809使慢性博来霉素小鼠模型中pSMAD3水平显著降低[131][140] - 双重抑制αvβ6和αvβ1使非人灵长类动物肺细胞中pSMAD2水平降低超75%[131] - PLN - 74809对αvβ6和αvβ1的结合亲和力：αvβ6弯曲闭合构象（Mg2 +）为1.92 nM，延伸开放构象（Mn3 +）为0.075 nM；αvβ1弯曲闭合构象（Mg2 +）为1.32 nM，延伸开放构象（Mn3 +）为0.037 nM[148] - PLN - 74809使小鼠PSC模型纤维化呈剂量依赖性显著降低[151][152] - PLN - 74809使PSC模型中碱性磷酸酶和总胆红素显著降低[151][155] - PLN - 74809在PSC模型中降低胆汁淤积标志物，在人类PSC和PBC肝组织样本中降低COL1A1表达效果优于OCA[156] 主要产品候选药物PLN - 74809不良事件数据 - PLN - 74809在多次递增剂量QD试验中，20mg队列轻度不良事件发生率为11%，80mg队列轻度不良事件发生率为13%、中度为25%，160mg队列轻度不良事件发生率为19%、中度为6%[100] - PLN - 74809半衰期约50小时，给药7天后达到稳态血浆浓度，与食物同服时AUC降低约40%，Cmax降低约50%[102] - 1b期试验高剂量组66%（4/6）参与者给药6小时后pSMAD2水平平均降低58.6%，且这4人血浆浓度达到预测的血浆蛋白调整IC50 700ng/ml；低剂量组仅1人pSMAD2水平显著降低[106] - 截至2020年12月，1期研究中184名健康志愿者接触PLN - 74809，35人接触安慰剂，最常见治疗中出现的不良事件（TEAEs）为轻度头痛（6.5%）和轻度便秘（3.3%）[111] 第二款产品候选药物PLN - 1474合作情况 - 公司第二款产品候选药物PLN - 1474用于治疗NASH相关肝纤维化，与诺华合作，公司获5000万美元许可费和3000万美元股权投资，有资格获最高4.16亿美元里程碑付款及分级特许权使用费[30] - 诺华报销PLN - 1474 1期试验开发活动费用，负责后续开发、制造和商业化，合作研究期内还与公司开展最多三项整合素研究项目[34] - PLN - 1474的新药研究申请（IND）于2021年第一季度转让给诺华[186] 第二款产品候选药物PLN - 1474临床进展 - PLN - 1474已完成1期剂量递增试验，招募84名健康志愿者，结果显示吸收快、耐受性好，2021年第一季度IND申请转让给诺华[33] - PLN - 1474一期试验招募84名健康志愿者，耐受性良好无剂量或治疗限制毒性[160] - PLN - 1474一期人体试验招募84名健康志愿者，结果显示其吸收快、耐受性好，无剂量或治疗限制毒性[186] 第二款产品候选药物PLN - 1474效果数据 - PLN - 1474处理的人类NASH纤维化肝脏组织切片中，COL1A1表达水平较对照组平均降低50%[172] - PLN - 1474在缩写的CDA - HFD小鼠NASH模型中，使一组促纤维化基因表达降低[174] - PLN - 1474在NASH和肝纤维化小鼠模型中呈剂量依赖性减少纤维化[178] - PLN - 1474在NASH纤维化小鼠模型中通过二次谐波生成分析使胶原纤维密度和纤维化综合评分呈剂量依赖性降低[184] 临床前整合素项目情况 - 公司有两个临床前整合素项目，肿瘤学项目针对TGF - ß激活整合素αvβ8，肌肉萎缩症项目开发针对未披露整合素受体的变构激动单克隆抗体[35][36] - 公司计划2021年启动肌肉萎缩症项目的新药研究申请（IND）启用研究[210] - 公司正在开发针对αvβ8及其他TGF - ß激活整合素的小分子抑制剂，在EMT6抗PD - 1耐药肿瘤小鼠模型中有积极表现[191] - 公司开发的人源化抗体在mdx / DBA2 DMD小鼠模型中减少了肌肉损伤，增加了膈肌收缩力[202][204] 公司研发能力相关 - 公司拥有超过7000种整合素抑制剂分子的库和超过70000种非整合素靶点化合物的库[41,60] - 公司开发了针对24种已知整合素中的20种的筛选测定法[61] - 公司利用目标表达图谱推进了多个潜在目标进入早期发现管道[59] - 公司通过开发的多种细胞、组织和体内测定法评估纤维化生物学[58] - 公司开发了延长活人外植组织样本活力的专有方案[63] - 公司利用药效学生物标志物和先进成像技术评估产品候选药物的靶点参与情况[64] - 公司和合作伙伴进行观察性自然史试验以了解疾病病理生理学和进展[65] - 公司创建了超7000种整合素抑制剂的库[68] - 公司开发了针对20种最相关已知整合素的检测方法[69] 公司团队与目标 - 公司组建了在纤维化、小分子药物发现和临床开发方面经验丰富的高管团队[39] - 公司目标是成为世界领先的纤维化公司，专注开发和商业化跨多种纤维化疾病的疾病修饰疗法[40] 公司业务推进策略 - 公司将推进PLN - 74809在特发性肺纤维化（IPF）和原发性硬化性胆管炎（PSC）的临床开发和商业化[41] - 公司将评估并可能选择与未合作的产品候选药物在纤维化以外的适应症进行合作[41] IPF疾病情况 - 美国约有140,000名IPF患者，平均预期寿命3 - 5年；约30,000 - 45,000名PSC患者，无干预时中位生存期10 - 12年[22][23] - IPF确诊后平均预期寿命为3 - 4年，约60 - 80%的患者在确诊后5年内死亡[79] - 美国约有140000人受IPF影响，每年新增确诊病例30000 - 40000例[80] PSC疾病情况 - 美国约有140,000名IPF患者，平均预期寿命3 - 5年；约30,000 - 45,000名PSC患者，无干预时中位生存期10 - 12年[22][23] - PSC患者终生患胆管癌的几率为5 - 20% [85] - 美国PSC的患病率估计在30000 - 45000名患者[85] - 未进行肝移植的PSC患者，确诊后中位生存期为10 - 12年[86] - 肝移植后PSC复发率高达20% [86] NASH疾病情况 - 美国约1650万成年人受NASH影响，其中约330万患有晚期肝纤维化[31] - 美国约30 - 40%成年人有NAFLD，其中约30%（即最多12%成年人）会发展为NASH[163] - 美国约1650万成年人受NASH影响，其中约330万处于F3/F4肝纤维化阶段，预计到2030年病例将达2700万，约800万处于F3/F4阶段[163] - 约10 - 15%的NASH患者最终会发展为肝硬化，平均每7年进展一个纤维化阶段[165] - NASH患者无论纤维化阶段，年死亡率约为1.5 - 3.5%，F3和F4纤维化患者肝相关死亡风险分别是无纤维化患者的17倍和42倍[165] DMD疾病情况 - 杜氏肌营养不良症（DMD）影响全球每3500名男孩中的1名，多数患者12岁需坐轮椅，20多岁死亡[197] - 类固醇泼尼松可使DMD患者行走能力延长2至5年[198] 市场销售数据 - 2019年吡非尼酮和尼达尼布的联合销售额超27亿美元[84] 疫情对公司试验的影响 - 新冠疫情导致IPF和PSC试验整体进度延迟4 - 6个月[213] 公司临床试验方法 - 公司采用混合方法开展IPF和PSC临床试验，结合家庭健康解决方案以降低易感人群感染新冠风险[214] 公司临床试验点情况 - 公司每个项目有超60个全球临床试验点[213]