产品研发计划 - 公司计划到2022年将多达6个CAR - T产品候选药物推进到临床阶段，用于血液学和实体肿瘤学适应症[14] - 公司预计2021年上半年为首个全同种异体CAR - T产品候选药物P - BCMA - ALLO1提交研究性新药申请（IND），2021年下半年和2022年还有3个同种异体项目预计提交IND申请[14] - 公司预计2022年为首个肝脏定向基因治疗产品候选药物提交IND申请，用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症这一罕见遗传病[15] - 公司计划在2022年为至少一个双CAR项目提交IND并启动1期临床试验[39] - 公司预计在2021年上半年为P - OTC - 101提交IND并启动1期临床试验[41] - 公司预计在2021年底为P - MUC1C - ALLO1提交IND并启动1期临床试验[41] - 公司预计在2022年为P - OTC - 101提交IND并启动1期临床试验[42] - P - BCMA - ALLO1预计2021年上半年提交研究性新药申请并启动1期临床试验[151] - 公司预计在2021年上半年提交P - BCMA - ALLO1的IND申请并启动1期临床试验，该试验为开放标签剂量递增试验，最多招募40名患者[179] - 公司预计分析正在进行的P - PSMA - 101一期临床试验初步结果后提交P - PSMA - ALLO1的研究性新药申请并启动一期临床试验[191] - 公司预计在2021年底前提交P - MUC1C - ALLO1的研究性新药申请并启动一期临床试验[195,202] - 公司预计2022年提交双CAR CD19/CD20的研究性新药申请[204] - 公司预计分析P - BCMA - ALLO1一期临床试验初步结果后提交双CAR BCMA/CD19的研究性新药申请[205] - 公司预计分析更先进的双CAR项目初步结果后提交双CAR（未披露）的研究性新药申请[206] 产品技术优势 - 公司非病毒piggyBac DNA递送系统的遗传货物容量比病毒方法大，可能比慢病毒大20倍以上[26] - 公司利用阳性选择技术制造的产品候选药物基本上100%为CAR阳性[26] - 公司使用增强分子技术，可从单次生产运行中制造数百剂产品，同时保持最终产品候选药物中理想的TSCM细胞的高比例[27] - 公司的核心平台技术包括非病毒基因插入、基因编辑和基因递送，并得到CAR - T工具支持[25] - 公司开发了多种专有工具，如TSCM表型、安全开关、CAR结合库和装甲平台等[26][28] - 公司的piggyBac DNA Delivery System可将治疗性转基因优先递送至TSCM细胞，在静息T细胞中起作用，货物运载能力超200 kb，是慢病毒的20倍以上[57][58] - 公司当前CAR - T产品候选细胞均携带CAR分子基因、安全开关基因和选择基因，货物运载能力允许包装多个CAR - T编码基因和/或TCR基因[59] - Cas - CLOVER Site - Specific Gene Editing技术能进行高效多重基因编辑，在静息T细胞中高效编辑，具有精确基因编辑能力[61] - 公司开发了纳米颗粒技术、AAV技术以及体内外电穿孔技术用于基因递送，纳米颗粒分为聚合物体和脂质纳米颗粒[68][70] - 公司非病毒piggyBac DNA递送系统制造的CAR - T产品TSCM细胞百分比可达80%，早期记忆成分（TSCM和TCM细胞）通常占比超90%[97] - 公司认为TSCM细胞与临床疗效相关，其产品候选药物含高比例TSCM细胞以克服其他CAR - T产品局限[81,99] - 公司非病毒方法制造CAR - T产品成本更低、时间更短，且有望开发同种异体CAR - T疗法[79] - 公司产品候选药物通过正选择CAR阳性细胞和使用piggyBac技术降低致癌风险[86,90] - 公司产品候选药物含细胞安全开关以管理不良反应[91] - 公司用单个piggyBac转座子可生产表达多达四个全长CAR分子基因及两个额外基因的CAR - T细胞[114] - 公司Cas - CLOVER技术使至少99%细胞的TCR表达完全消除，可预防GvHD [121] - 公司使用专有增强分子使单次生产运行的细胞数量比不使用时增加超五倍[126] - 公司将piggyBac技术与AAV结合，可使治疗性转基因整合到DNA中，有望实现单次治疗治愈疾病[210] 产品临床试验情况 - 公司的CAR - T疗法P - BCMA - 101正在进行潜在注册性2期临床试验和扩大的1期临床试验，经与FDA讨论，该试验可完全在门诊进行给药[14] - 公司的第二个自体产品候选药物P - PSMA - 101正在进行1期临床试验，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）[14] - 公司CAR - T产品P - PSMA - 101在临床前研究中使100%的动物肿瘤细胞消除至检测不到水平，低剂量组仅出现一次复发[35] - 公司基因疗法产品P - OTC - 101在OTC缺乏症的新生小鼠模型中，单次注射使OTC水平比单独使用AAV - 转基因增加约100倍[42] - 公司P - BCMA - 101正在进行2期和扩展1期临床试验，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤[35] - 公司P - PSMA - 101于2020年5月启动1期临床试验，同年8月暂停，11月恢复[35] - 截至2020年11月16日，P - BCMA - 101一期临床试验2组一名患者实现超30个月持久缓解，3组一名患者输注超2年后外周血仍有CAR - T修饰细胞且实现超2年严格完全缓解[101] - 公司P - BCMA - 101从产品概念到临床试验首例患者给药不到两年[124] - 公司P - BCMA - 101扩展1期临床试验正在研究额外给药策略以减少或消除抗药抗体影响[106] - 公司CAR - T产品在胶质母细胞瘤和肝细胞癌治疗中有完全缓解案例[108] - 公司P - BCMA - 101计划2021年继续在潜在注册性2期临床试验中招募患者[129] - 1期临床试验原计划招募至多40名患者，后新增5个探索性队列，可再招募至多80名患者，总计至多120名[137] - 截至2020年11月16日，55名可评估患者接受治疗，无剂量限制性毒性，患者中位年龄60岁，接受过至多18线治疗（中位8线），93%接受过达雷木单抗，67%接受过自体干细胞移植[140] - 截至2020年11月16日，9名患者出现细胞因子释放综合征（17%），1例神经毒性（混乱），1例（失语）[142] - 截至2020年11月16日，43名接受治疗患者可评估反应，23名（53.5%）达到sCR、CR、VGPR或PR，5名（11.6%）达到MR[145] - 截至2020年12月3日，29名可评估的1期患者中6名至少有一个样本微小残留病检测呈阴性[148] - 2期临床试验预计招募120名患者[139] - P - BCMA - ALLO1前13次研究规模生产运行产生高水平的TSCM细胞[162] - P - BCMA - ALLO1在多发性骨髓瘤小鼠模型中表现出强大且持续的抗肿瘤功效，在MM1S模型中，免疫缺陷小鼠静脉植入3 x 10e5个MM1S肿瘤细胞，7天后注射12 x 10e6个CAR - T细胞，其效果与未编辑的对照自体CAR - T细胞相当，且在注射后60多天仍可在血液中检测到细胞[170] - 公司在2019年末提交P - PSMA - 101的IND申请，2020年初获得临床试验授权，5月给第一名患者给药，11月恢复入组，当前1期试验方案允许最多40名成年mCRPC受试者入组，分四个臂，每个臂最多五个剂量递增队列，使用3 + 3剂量递增设计，患者将接受长达15年的安全性和有效性评估[190] - 公司在三阴性乳腺癌临床前异种移植模型中测试P - MUC1C - ALLO1，标准和低剂量组均将肿瘤细胞消除至检测不到的水平[199] - 公司在卵巢癌临床前异种移植模型中测试P - MUC1C - ALLO1，接近标准剂量（4 x 10⁶）和低应激剂量（2 x 10⁶）均将肿瘤细胞消除至检测限以下[200] 产品市场与成本相关 - CAR - T疗法已成为血液癌症的革命性潜在治愈疗法，目前只有自体CAR - T疗法可用，研究人员也在开发异体CAR - T疗法[74] - CAR - T疗法广泛应用的两大障碍是成本高和毒性大，早期产品需在有重症监护室的大型医院和治疗中心使用[75][76] - 公司的P - BCMA - 101正在进行的临床试验已可完全在门诊给药，扩大了覆盖范围并降低了成本[77] - 公司的增强分子技术可使异体CAR - T产品候选物单次生产数百剂，大幅降低制造成本[77] - 早期CAR - T疗法有安全性和成本挑战，如严重毒性（CRS和神经毒性）及相关处理成本可能超治疗本身成本[82,83] - 公司估计一次生产运行可产生足够的细胞治疗数十到数百名患者，前13名随机健康供体经过生产流程后，可产生11 - 251剂，每剂150M细胞[178] 疾病相关数据 - 美国约有10万多发性骨髓瘤患者，每年新增3万例，死亡近1.3万例，未治疗患者典型寿命约7个月，当前疗法下约半数患者确诊后存活5年[134] - 前列腺癌是全球第四大常见癌症，美国男性癌症死亡的第二大原因，65岁以上男性发病率为60%，美国约有280万男性患有前列腺癌，每年约有4万例新的mCRPC病例[182][183] - mCRPC患者的五年生存率仅约30%，早期前列腺癌患者的五年生存率接近100%[185] - 约90%的癌症源自上皮组织，其中很大比例的癌症表达MUC1 - C [196] - 结直肠癌MUC1表达率为81%，食管癌为32%，胃癌为77%，头颈鳞状细胞癌为82%，间皮瘤为75%，鼻咽癌为100%，卵巢癌为83%，前列腺癌为79%，胰腺癌为81%，肾细胞癌为84% [197] 公司人员情况 - 截至2020年12月31日，公司有206名员工，其中110人拥有高等学位，54人拥有博士和/或医学学位[52] 技术对比情况 - CRISPR/Cas9技术会导致意外的脱靶切割，TALEN和ZFN技术构建相对费力且昂贵，在静息T细胞中效果不佳[64][66] 产品生产与增殖情况 - 使用增强分子，同种异体CAR - T细胞在一次生产运行中的扩增比不使用时大约高五倍[176] - 自体和同种异体CAR - T细胞在体外连续再刺激试验中均表现出高增殖能力，在抗原刺激下能扩增到高细胞数量[166] 产品靶点选择策略 - 公司通过选择不易抗原逃逸的靶点（如BCMA、PSMA）避免CAR - T产品疗效丧失[103] 产品安全性情况 - 公司在一期剂量递增临床试验中，截至2020年11月16日无患者因CRS或神经毒性入住重症监护室，二期试验门诊给药[93] 基因编辑实验结果 - 基因编辑实验中，超90%细胞单次编辑后完全消除TCR表达，单次纯化后>99.9%细胞TCR敲除，P - BCMA - ALLO1单次编辑通常消除约50 - 60%的MHC1，最终产品平均约60% MHC1敲除和>99.9% TCR敲除[157] 产品脱靶情况 - 在P - BCMA - ALLO1生产中，Cas - CLOVER对靶向切割具有高度特异性，对预测的脱靶位点进行深度测序未发现脱靶活性证据[173] 双CAR项目情况 - 公司有三个双CAR项目处于临床前开发阶段[105]