公司与CSL Behring合作财务相关 - 公司需筹集的资金数额部分取决于CSL Behring在2023年7月2日前首次在欧盟销售HEMGENIXÔ的7500万美元里程碑付款及相关特许权使用费[14] - 2022年3月和4月，公司收到CSL Behring因提交产品营销申请支付的5500万美元[23] - 公司有资格在美国首次销售产品后从CSL Behring获得1亿美元付款，并已将其记为2022年的许可收入[23] - 公司有资格在欧洲五国之一首次销售产品后从CSL Behring获得7500万美元付款，但未记为2022年许可收入[23] - 公司有资格从产品销售中获得高达13亿美元的额外商业里程碑付款和最高达低20%的分级两位数特许权使用费[23] - 公司因HEMGENIX™在欧盟和美国提交营销申请，于2022年3 - 4月收到CSL Behring总计5500万美元[36] - 公司有望在HEMGENIX™在美国首次销售后获1000万美元，在五个主要欧洲国家首次销售且在2023年7月2日前完成获7500万美元[36] - 公司授权CSL Behring HEMGENIX™全球独家权利，有望获得最高13亿美元额外商业里程碑款和最高低20%分级特许权使用费[31] AMT - 130临床试验患者数据 - 美国AMT - 130一期/二期临床试验低剂量组有10名患者，高剂量组有16名患者[25] - 欧盟AMT - 130开放标签一期b/二期研究低剂量组有6名患者，高剂量组有9名患者[25] - 美国AMT - 130一期/二期临床试验低剂量组治疗患者中，可评估数据的4名患者脑脊液中突变亨廷顿蛋白水平12个月随访时下降53.8% [26] - 美国AMT - 130一期/二期临床试验低剂量组治疗患者中，6名患者脑脊液神经丝轻链水平12个月随访时平均较基线增加8% [27] - 美国AMT - 130一期/二期临床试验低剂量组对照患者中，3名患者脑脊液中突变亨廷顿蛋白水平12个月随访时下降16.8% [26] - 2022年6月23日公布低剂量队列10名患者数据，治疗组4名可评估患者脑脊液mHTT平均水平在12个月随访时较基线下降53.8%（范围44% - 71%），对照组3名可评估患者在12个月随访时较基线下降16.8%（范围35%增加 - 47%下降）[53] - 2022年6月23日公布低剂量队列数据，治疗组6名患者脑脊液NfL在12个月随访时较基线平均增加8%（范围46%增加 - 14%下降），对照组4名患者脑脊液NfL在12个月内保持稳定或略有下降（范围1%增加 - 35%下降）[54][55] 公司与Apic Bio合作财务相关 - 公司与Apic Bio达成全球许可协议，支付1000万美元初始现金，后续最高支付4300万美元里程碑款，并按净销售额支付中个位数到低两位数的分级特许权使用费[30] HEMGENIX™试验效果数据 - HEMGENIX™的III期HOPE - B试验中，54名患者输注后六个月因子IX活性均值39.0 IU/dL，18个月36.9 IU/dL，两年长期随访36.7 IU/dL[37] - HEMGENIX™治疗使94%（51/54）患者停用预防疗法[37] - 研究第7 - 24个月所有出血的年化出血率降低64%（均值1.51对比导入期4.18），FDA批准信息显示第7 - 18个月降低54%[37][38] - HEMGENIX™治疗使因子IX年均消耗量从导入期的257339 IU/年/参与者降至第19 - 24个月的9751 IU/年/参与者，降低96%[38] HEMGENIX™治疗不良事件数据 - 输注后24个月报告的557起治疗新发不良事件中，76%（424起）为轻度，21%（115起）为中度，3%（18起）为重度[39] - 70.4%（38名）参与者经历93起治疗相关不良事件，仅1起发生在第18 - 24个月[39] 公司知识产权相关 - 2017年公司从意大利帕多瓦大学的Paolo Simioni教授处获得知识产权，包括美国专利号9,249,405的专利，该专利部分受挑战的权利要求被撤回，但未改变的权利要求仍然有效[40] - 截至2022年12月31日，公司的知识产权组合包括120项已授权专利（含30项美国专利和14项欧洲专利局授予的专利）和160项待决专利申请（含29项美国专利申请和36项欧洲专利局专利申请）[78] - 2015年公司与冷泉港实验室（CSHL）达成许可协议，获得其某些专利RNAi相关技术的独家、可转授许可，用于治疗或预防亨廷顿病，许可专利的20年标准专利期限将于2031年到期[84] - 2018年公司与CSHL修订许可协议，将许可范围扩大到中枢神经系统（CNS）疾病的诊断、治疗或预防，还包括肝脏疾病、神经肌肉疾病和心血管疾病领域[84] - 2016年公司修订与蛋白质科学公司的许可合同，获得其expresSF +昆虫细胞系及相关技术在基于AAV的基因疗法领域的免版税、永久使用权和许可[85] - 公司与St. Jude的许可协议中，美国专利将于2028年到期，欧洲专利将于2025年到期，需支付低个位数百分比净销售特许权使用费，以及从中个位数到中十几位数百分比的分许可收入[88] - 公司与Regenxbio的协议规定，净销售特许权使用费为中个位数到低两位数，临床试验、商业化和净销售的里程碑付款达数千万美元，分许可费为低两位数[92] - 公司与Inserm Transfert的协议要求，净销售特许权使用费为低个位数，多个许可产品的临床试验和监管批准里程碑付款总计达数百万欧元，分许可费为低到中两位数[93] - 公司与Dr. Simioni于2017年4月17日签订Padua转让协议，获得FIX基因变体专利家族相关权利[86] - 公司与St. Jude于2008年签订许可协议，并于2012年修订，获得基因治疗载体中hFIX表达的专利独家许可权[87][88] - 公司旗下Corlieve与Regenxbio于2020年6月签订协议，并于2021年6月修订，获得相关专利独家许可权[90] - 公司旗下Corlieve与Inserm Transfert于2020年1月签订许可协议，获得欧洲专利独家许可权[93] 疾病相关数据 - 法布里病1型经典亚型约每40,000名男性和每20,000名女性中有1例受影响，2型晚发型亚型在某些人群中每1,500至4,000名男性中约有1例受影响[44] - 亨廷顿病在普通人群中的患病率为每100,000人中有3至7例，发病后中位存活时间为15至18年（范围：5至>25年）[46] - 颞叶癫痫在美国和欧盟约影响130万人，其中约80万患者目前批准的抗癫痫疗法无法充分控制急性发作[60] - 约20%的肌萎缩侧索硬化症（ALS）由遗传因素导致，最常见的致病基因突变是C9ORF72基因中的G4C2六核苷酸重复扩增[66] - 超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变导致的ALS约占所有遗传性该致命疾病的五分之一[67] 公司项目进展相关 - 2021年7月公司收购Corlieve Therapeutics及其主要项目AMT - 260用于治疗颞叶癫痫[61] - 2022年7月公司启动用于难治性颞叶癫痫的基因治疗候选药物AMT - 260在非人类灵长类动物中的IND启用、GLP毒理学研究[61] - 2022年8月公司启动用于法布里病的领先候选药物AMT - 191在非人类灵长类动物中的IND启用、GLP毒理学研究[45] - 公司计划于2023年下半年启动AMT - 162的I/II期试验[67] 公司制造相关 - 公司自1998年成立以来，投入大量资源开发优化工艺和方法，以商业规模生产基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法[72] - 公司的制造工艺在2升至500升的体积范围内具有可重复性[75] 美国FDA监管相关 - 美国FDA依据相关法律和法规监管生物制品，公司所有产品候选物均受FDA作为生物制品监管，申请在美国上市需完成多项流程[100][101] - 在美国开展临床研究前需完成非临床研究，IND申请提交后30天生效，FDA可因安全等问题对IND实施临床搁置[104][105] - 人类临床试验分三个阶段，FDA通常要求两个三期试验以批准产品，特定情况下可基于单个三期临床研究加确证证据或单个大型多中心试验批准[110] - 2023年综合拨款法案设立项目，符合条件的平台技术开发后续产品可加速审批[111] - 生物制品制造商须遵守cGMP法规，CARES法案扩大提交给FDA的产品信息，包括上一年度药品产量[114][115] - 符合条件的生物制品候选产品可申请快速通道指定和突破性疗法指定，获批后有相应好处[116][117] - 提供有意义治疗益处的生物制品可获加速批准，获批后需完成四期或获批后临床试验，每180天提交进展报告[119] - 提交生物制品许可申请（BLA）需缴纳申请用户费，孤儿产品可能豁免，获批后赞助商还需缴纳年度计划用户费[121] - 多数BLA申请在受理日期（通常为提交日期后60天）起十个月内审查，优先审查产品在六个月内审查[121] - FDA审查BLA申请时会检查生产设施和临床试验站点，评估是否符合cGMP和GCP要求[124] - FDA评估后可能发出批准信或完整回复信，批准产品时可能有使用限制、要求开展获批后研究等条件[124] - FDA可能要求提交风险评估和缓解策略（REMS）以确保产品获益大于风险，部分基因疗法产品获批后需大量REMS [124] - 生物类似药申请需在参照产品获批4年后提交，获批需在参照产品获批12年后，该排他期仅适用于生物类似药公司，且有一定限制[127] - 孤儿药若用于治疗美国少于20万患者的罕见病，或开发成本无法通过销售收回，可获FDA指定，首个获批的孤儿药有7年营销排他期[128][129] - 儿科排他性可在美国现有监管排他期基础上增加6个月营销保护，需满足FDA书面请求、提交最终研究报告等条件[132] - 符合特定条件的药物可申请再生医学先进疗法（RMAT）指定，FDA会在60天内确定是否符合，RMAT指定有多项优势[133] - 生物制品与医疗设备结合作为组合产品时，各组件需安全有效，部分设备需单独提交上市前申请[134] - 获批产品需遵守FDA多项规定，包括生产、记录、报告等，多数产品变更需FDA事先审查批准[135][136][137] - 产品营销、标签、广告和推广需符合FDA批准内容，推广非标签用途可能面临重大责任[138] - 处方药样品分发受《处方药营销法》等法规限制，需按规定报告[138] - 《药品质量与安全法》要求生物制药产品赞助商进行产品追踪和追溯，2023年11月起需实现包装级别的互操作电子产品追踪[138] - BLA获批后，产品可能需官方批次放行，制造商需对每批产品进行测试并提交样品和测试结果给FDA[142] - 生物制品获批后，美国专利期限最长可延长5年，且产品总专利寿命自获批日起不超14年[143] 美国法规风险相关 - 2010年《患者保护与平价医疗法案》修改反回扣法规的意图要求，违反该法规可被认定为《联邦民事虚假索赔法》下的虚假或欺诈性索赔[145] - 近期立法将规则部分内容实施推迟至2026年1月1日，拟议立法将从2026年起永久禁止实施该规则[146] - 自2004年以来，针对生物制药公司的虚假索赔法案诉讼数量和范围显著增加，部分和解金额高达30亿美元[146] - 违反《联邦民事虚假索赔法》可处以三倍损害赔偿和民事罚款，累计可达数千万甚至数亿美元[146] - 已知的医保或医疗补助多付款项若在发现后60天内未退还，可能会被追究《联邦民事虚假索赔法》责任[146] - 各州类似联邦反回扣法规和民事虚假索赔法案的法律，违规可能会被处以民事罚款，累计可达数千万美元[146][152] - 《退伍军人医疗保健法》要求公司计算并报告非联邦平均制造商价格，用于确定联邦最高限价，其中包含通胀惩罚[149] - 《医师支付阳光法案》要求公司向CMS报告向特定对象的付款和价值转移信息，未提交可能会被处以民事罚款[149] - 违反各类法规，公司可能面临民事罚款、刑事罚款、监禁、排除在政府医疗项目之外等处罚[146][152] - 美国《预算控制法案》规定，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，该削减措施将在2021年后重启并持续至2031年，除非国会采取额外行动[154] 欧盟法规相关 - 欧盟临床试验新规CTR于2022年1月31日生效，适用于所有成员国，多成员国临床试验可统一提交和评估[156] - 欧盟集中审批程序下，药品营销授权申请评估的最长时间为收到有效申请后210天，期间可能因申请人处理EMA问题而暂停计时[158] - 欧盟有条件授权有效期为1年，可每年续签，获得全面数据后可转为标准授权，标准授权初始有效期为5年，可无限期续签[159] - 欧盟新化学实体获批后可享受8年数据独占期和2年市场独占期，若获得新治疗适应症授权，独占期最长可延长至11年[161] - 欧盟孤儿药获批后可享受10年市场独占期，特定情况下可减至6年[161] - 欧盟儿科用药若获相关认证，非孤儿药可延长补充保护证书6个月，孤儿药可将市场独占期延长至12年[161] - 欧盟药品生产需单独许可证，严格遵守cGMP要求，违规可能导致供应中断、成本增加和法律处罚[162] - 欧盟处方药推广受严格监管，禁止直接面向消费者广告、预批准或超说明书广告[163] - 欧盟药品营销授权持有人需履行多项义务，包括生产、药物警戒、广告、医学事务等方面[164][165][166][167][168][169] 公司基本信息相关 - 截至2022年12月31日，公司共有501名员工，其中290人位于荷兰，199人在美国，12人在其他欧洲国家；有110名员工拥有医学博士、哲学博士学位或同等学历[177] - 公司于2012年1月9日作为私人有限责任公司成立，2014年2月10日转变为公共有限责任公司[179] - 公司在荷兰商会贸易登记处注册，编号为54385229[180] - 公司网站为www.uniqure.com，会在网站免费提供相关报告[181] 公司孤儿药独占权相关 - 公司的etran