公司团队与行业背景 - 公司团队成员参与超30种药物获批，其中7种自2013年起用于罕见病治疗[24] - 美国约2500万至3000万人受多达7000种罕见病影响[22] - 美、加、英等国每年超22000例怀孕面临FNAIT高风险[28] 产品临床试验数据 - RLYB212的1b期试验中，0.09mg和0.29mg剂量使平均血小板消除半衰期较安慰剂（71.7小时）分别降至5.8小时和1.5小时，降幅超90%[30] - RLYB116的1期SAD试验中，100mg剂量24小时内使游离C5降低超99%，消除半衰期超300小时[34] - RLYB116的1期MAD试验中，100mg每周一次剂量使游离C5持续平均降低超93%，首次给药24小时后降低超99%，消除半衰期超300小时[34] - RLYB212在小鼠模型中，0.4µg剂量（峰值浓度约0.2µg/ml）能快速完全清除APLDQ血小板并防止宿主抗体反应[62] - 该剂量的RLYB212预计结合约10%的HPA - 1a抗原，足以清除血小板并防止小鼠模型中的同种免疫[62] - Phase 1b试验中，RLYB212两个剂量组均使平均血小板消除半衰期降低≥90%，0.09mg剂量组为5.8小时，0.29mg剂量组为1.5小时，安慰剂组为71.7小时[70] - RLYB116的Phase 1单剂量递增试验包括五个剂量队列，剂量从2mg到300mg，每个队列8名受试者[90] - 100mg剂量组研究参与者给药24小时内游离C5降低超99%，100mg低体积每周一次皮下注射给药可使游离C5持续平均降低超93%，首次100mg给药24小时后游离C5降低超99%[92][95] - RLYB116单次皮下低体积注射后平均消除半衰期超300小时[92][96] 公司项目计划与进展 - 公司预计2024年下半年完成RLYB116制造工艺改进工作[36] - 公司预计2024年上半年报告RLYB331项目数据[38] - 公司预计2024年上半年更新与EyePoint合作情况[37] - 公司与Exscientia合作开发针对ENPP1的小分子抑制剂治疗HPP，计划2024年下半年更新进展[40][41] - 公司与AbCellera合作，将共同开发多达五个罕见病治疗靶点，首个项目聚焦罕见代谢疾病患者未满足的治疗需求[42][43] - RLYB212已完成两项1期临床试验，计划2024年下半年启动2期临床试验，市场机会超10亿美元[44] - RLYB116在2023年第四季度公布1期MAD试验初步数据，公司将寻求合作伙伴或非稀释性融资推进该项目[44] - 公司正在进行的前瞻性自然史研究计划筛查多达30,000名孕妇，截至2024年3月1日已筛查约9,400名[73][74] - 2023年12月公司宣布暂不立即启动RLYB116治疗gMG的2期临床试验，优先投资RLYB116制造工艺[97] - 公司与EyePoint合作评估RLYB114用于持续眼内给药技术，预计2024年上半年更新进展[100] - 2022年5月公司获得RLYB331全球独家权利，预计2024年上半年报告该项目更多动物数据[101][102] - 公司与Exscientia合作专注开发治疗罕见代谢疾病小分子，预计2024年下半年更新ENPP1抑制剂项目进展[103][109] - 公司与AbCellera合作，共同开发多达五个罕见病治疗靶点，首个项目聚焦罕见代谢疾病[114] 疾病相关数据 - FNAIT高达20%的病例会出现颅内出血，美国、加拿大、英国等国家每年至少有22000例高危妊娠[47][53] - 约2%的白种人HPA - 1a呈阴性，每年上述国家约有110000名HPA - 1a阴性孕妇，其中约27%（约30000人）为高危人群[54] - 高危人群中约89%的女性没有抗HPA - 1a抗体，其中约86%预计怀有HPA - 1a阳性胎儿[55] - 发达国家Rh病患病率为每100000例中有2.5例，全球为每100000例中有276例，公司认为FNAIT预防可借鉴此方法[60] - 高达20%的gMG患者一生中至少经历一次呼吸危机，从诊断时起3、5、10和20年的总生存率分别估计为85%、81%、69%和63%，患病率至少为每百万人100人[78][79] - PNH使静脉血栓栓塞风险比一般人群增加60倍以上，导致40% - 67%的患者死亡，约三分之二患者患慢性肾病，8% - 18%患者死于肾衰竭，未治疗时约35%患者在诊断后五年内死亡，患病率约为每百万人12 - 13人[83] - 2022年全球PNH批准药物销售额超过50亿美元[85] - HPP严重疾病发病率在美国和加拿大为1/100000，在欧盟为1/300000，较轻形式发病率在欧盟为1/6370[106] 治疗药物情况 - 治疗gMG的药物有Mestinon、Eculizumab、ravulizumab、Vyvgart、Zilbrysq、Rystiggo等，多家公司在进行相关临床开发[117] - 治疗PNH的获批药物有Soliris、Ultomiris、Empaveli、Fabhalta，多家公司在进行相关临床试验[119] 公司合作与费用支付 - 公司将支付Affibody最高750万欧元的监管里程碑款项，产品若受有效专利保护按中个位数支付年净销售额特许权使用费，否则按低个位数支付，特许权支付义务在专利到期或产品首次商业销售10周年后结束[138] - 公司向Sanofi支付300万美元的预付款项，还将支付最高4300万美元的开发和监管里程碑款项、最高15000万美元首个适应症的商业里程碑款项，后续三个适应症按里程碑金额的低到中两位数比例支付，净销售额按中到高个位数支付特许权使用费[142] - 公司向Sobi支付500万美元的资产购买预付款，还需支付最高5100万美元的开发里程碑款项和最高6500万美元的销售里程碑款项[146] - 公司与Prophylix的资产购买协议中，支付了约120万美元的前期购买价格，并报销了约180万美元的制造成本，后续达成开发和销售里程碑最高分别需支付1900万美元和2000万美元[151] - 公司与Prophylix的协议中，需支付含单克隆抗体产品的年度净销售额分层中个位数版税，含血浆衍生抗HPA - 1a免疫球蛋白产品的年度净销售额分层中高个位数和低两位数版税[152] - 公司与Exscientia的合资企业RE Ventures中，公司获得50%的权益，初始贡献0.6百万美元，2020 - 2023年分别贡献130万、200万、30万和230万美元[157] 公司专利情况 - 截至2024年3月1日，公司拥有两个来自Prophylix的专利家族，涉及FNAIT预防项目的RLYB211和RLYB212，其中覆盖RLYB212的专利家族部分专利2035年到期，覆盖RLYB211给药的专利家族部分外国和美国专利2026年底到期，另一美国专利因PTA 2030年11月到期[130] - 截至2024年3月1日，公司拥有两个来自Sobi的专利家族，涉及补体项目的RLYB114和RLYB116，美国、澳大利亚、加拿大、欧洲专利公约缔约国和日本的相关专利预计2033 - 2034年到期[131] - 截至2024年3月1日，公司从Kymab Limited独家许可铁过载项目RLYB331及备用化合物的专利权利，相关专利家族在美国和20多个其他国家/地区有正在申请的专利[133] - 多数国家专利期限为自非临时专利申请最早申请日起20年，美国专利期限可能因PTA延长、因终端弃权缩短，涉及获批药品的美国专利可因PTE最多延长5年且总期限不超获批日起14年[126][127] - FDA可能授予新化学实体5年、生物制品12年、孤儿药适应症7年的营销独占权，新临床研究3年、儿科研究6个月的营销独占权[128] - 药品价格竞争和专利期限恢复法案允许公司的美国专利最多延长五年，但剩余专利期限从产品批准日期起总计不得超过14年[211] - 联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）为首个获得新化学实体新药申请（NDA）批准的公司提供五年非专利营销排他期[212] - FDCA为包含新临床研究的NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请提供三年排他期[213] - 儿科排他期若获批，将在现有排他期和专利期限基础上增加六个月[215] - 参考生物制品自首次获批许可起享有12年数据排他期[219] - 首个获批的可互换生物制品自首次商业销售后将获得长达一年的排他期[219] - FDA在参考生物制品首次获批许可四年后才会接受基于该产品的生物类似药或可互换产品的申请[219] 公司合作协议相关 - 2019年3月，公司子公司IPC Research承接Sobi与Affibody的产品许可协议，获得Affibody平台技术和特定白蛋白结合域的许可[134][135] - 2022年5月，公司子公司Rallybio IPE与Sanofi签订许可协议，获得Sanofi的KY1066（现称RLYB331）全球独家权利[141] - 公司与AbCellera的合作协议将共同开发多达五个罕见病治疗靶点[162] - 若公司决定剥离从Sobi获得的资产权利或终止相关研发和商业化活动，需通知Sobi并真诚协商可能的业务交易[149] - 若公司决定不继续开发含血浆衍生抗HPA - 1a免疫球蛋白和单克隆抗体的产品，Prophylix有权以约120万美元回购剩余资产[154] 公司生产与监管情况 - 公司目前依赖第三方合同制造商组织进行产品候选物的临床前和临床测试及商业生产，且无内部制造设施计划[163] - 公司产品候选物在美国上市前，FDA需批准新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）[171] - 临床研究申请（IND）提交FDA后30天自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[174] - 每个参与临床试验的机构的机构审查委员会（IRB）必须在试验开始前审查和批准试验计划，并持续审查[176] - 2024财年提交NDA或BLA的申请费约为400万美元，获批后每年的项目费超41.5万美元[185] - FDA在收到NDA或BLA后60天内进行初步审查，并在第74天告知公司申请是否完整可进行实质性审查[186] - 标准申请FDA需在提交日期起十个月内完成初步审查并回复公司，优先审查申请为六个月，可延长三个月[187] - 若FDA发出CRL，公司可重新提交申请或撤回，FDA承诺根据信息类型在两到六个月内审查重新提交的申请[192] - 人体临床试验通常分三个阶段，获批后可能进行4期临床试验，FDA可能强制要求进行4期试验[179] - 公司提交IND前、2期结束时和提交NDA或BLA前可与FDA会面，分享数据并获取建议[182] - 组合产品由不同组件构成，FDA根据“主要作用模式”指定主导审查中心[194] - 符合条件的产品可获得快速通道、突破性疗法、优先审查和加速批准等加速开发或审查指定[198] - 获得快速通道指定的产品有更多与FDA早期和频繁互动的机会，FDA可滚动审查申请部分内容[199] - 提交NDA或BLA需满足多项条件，包括符合GCP标准、通过IRB批准、完成充分的临床试验等[177] - 优先审评将FDA对原始生物制品许可申请（BLA）或新药申请（NDA）采取行动的目标时间从十个月缩短至六个月[201] - 公司依赖第三方按照药品生产质量管理规范（cGMP）生产临床和商业用量的产品，第三方需遵守相关法规并接受检查[208] - 产品获批后若不符合监管要求或出现问题，FDA可能撤回批准并采取多种措施[209,213]