公司业务概述 - 公司是临床阶段的精准肿瘤学公司，研发针对RAS成瘾性癌症的新型靶向疗法，RAS蛋白驱动30%的人类癌症[1][49] - 公司打算保留产品候选药物的开发和商业化权利，若获批将自行或与合作伙伴在美国及其他地区商业化，目前销售、营销和产品分销能力有限[124] - 公司依赖合同制造组织（CMOs）进行药物生产，目前所有制造均外包给第三方制造商[125] - 公司面临来自制药和生物技术公司、学术机构等的竞争，产品获批后可能受医保报销和竞争对手快速获批影响[127][133] - 截至2023年12月31日，公司有378名全职员工，其中145人拥有医学博士或博士学位，308人从事研发工作[214] - 截至2023年12月31日，女性占公司全职员工的56%，300名自我识别种族的员工中，53%自我认定为纳斯达克规则定义的“代表性不足的少数族裔”[216] - 公司于2014年10月在特拉华州成立[218] - 2023年11月9日，公司完成对EQRx, Inc.的收购[219] - 公司网站为www.revmed.com，会在网站免费提供向美国证券交易委员会提交的报告及修正案[220] - 美国证券交易委员会网站为www.sec.gov，包含公司提交的报告等信息[220] 研发管线进展 - RMC - 6236单药剂量递增1/1b期研究（RMC - 6236 - 001研究）正在进行，预计2024年下半年公布NSCLC和PDAC患者的更新临床数据，2024年第二或三季度公布其他肿瘤类型和基因型的初始数据[26][29] - RMC - 6236与派姆单抗联合的RMC - LUNG - 101B研究预计2024年下半年公布初始临床数据，RMC - 6291与RMC - 6236联合的RMC - 6291 - 101研究也预计2024年下半年公布初始临床数据[30][31] - 公司计划2024年下半年启动两项全球随机3期试验，分别比较RMC - 6236与多西他赛、化疗方案在RAS突变NSCLC和PDAC患者中的疗效[32][33] - RMC - 6291单药剂量递增1b期研究（RMC - 6291 - 001研究）正在进行，目前以200mg每日两次的剂量给药，RMC - LUNG - 101A研究预计2024年下半年公布初始临床数据[35][37][38] - RMC - 9805单药剂量递增1/1b期试验（RMC - 9805 - 001研究）正在进行，预计2024年下半年公布初始临床数据[40][42] - 除首批RAS(ON)抑制剂外，公司研发管线还有RMC - 5127（G12V）、RMC - 0708（Q61H）和RMC - 8839（G13C）等化合物，并开展针对G12R等靶点的管线扩展计划[43] - RAS伴侣抑制剂RMC - 4630正由安进在CodeBreaK 101c研究中与索托拉西布联合评估，与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联合治疗正由荷兰癌症研究所评估[44][45] - RMC - 5552作为单药的1期研究（RMC - 5552 - 001研究）正在进行，也可能与RAS(ON)抑制剂联合用于特定癌症患者，公司为加州大学旧金山分校的一项1/1b期试验提供RMC - 5552[46][47] - RMC - 5845基于临床前开发已准备好IND申请，但目前公司认为其相比RMC - 6236无优势，暂无进一步开发计划[48] - RMC - 6236计划推进到3期关键研究，开展两项单药注册研究，还将评估其在更多治疗线、肿瘤类型和突变中的应用[53] - 公司正在评估RMC - 6291单药治疗情况，聚焦剂量优化以确定推荐的2期剂量，还评估其与RMC - 6236及检查点抑制剂的联合用药[53] - 公司正在临床评估RMC - 9805，最初聚焦于正在进行的剂量递增[53] - RMC - 9805在体内肿瘤异种移植研究中对携带KRAS G12D驱动突变的NSCLC、PDAC和CRC模型高度活跃，单药剂量递增1/1b期试验正在进行，已证明在患者中具有口服生物利用度，未达到推荐的2期剂量和给药方案[105][108][109] - RMC - 5127处于临床前研究的新药研究申请（IND）启用阶段，是RAS(ON)口服G12V选择性抑制剂[110] - RMC - 0708是RAS(ON)口服Q61H选择性抑制剂，旨在抑制RAS Q61H癌细胞生长[111] - RMC - 8839是RAS(ON)口服G13C选择性抑制剂，基于临床前开发已准备好IND申请，但公司已推迟其积极开发[112] - RMC - 4630是SHP2的强效选择性抑制剂，安进正在评估其与sotorasib的联合用药，公司无进一步开发的近期计划[114][115] - RMC - 5552是肿瘤中过度激活的mTORC1信号的选择性抑制剂，单药1期试验正在进行，已报告额外中期数据，正在进行剂量优化[116][118] - RMC - 5845靶向SOS1，基于临床前开发已准备好IND申请，但公司目前无进一步开发计划[123] 临床研究数据 - 截至2023年9月11日数据截止日期，RMC - 6236 - 001研究中131名患者可评估安全性和耐受性，常见G12突变中G12D占51%、G12V占28%、G12R占11%、G12A占6%、G12S占4%[60] - 截至2023年9月11日，RMC - 6236在实体瘤患者各剂量水平总体耐受性良好，中位治疗持续时间2.27个月，最常见治疗相关不良事件为皮疹和胃肠道毒性[62] - 截至2023年9月11日，皮疹在所有级别治疗相关不良事件中发生率为70%（92/131），恶心为42%（55/131），腹泻为32%（42/131）[63] - 截至2023年9月11日，RMC - 6236在稳态下暴露量呈剂量依赖性增加，重复每日口服给药后积累最小，80mg及以上剂量临床暴露量与临床前模型中诱导肿瘤消退的暴露量相当[67] - 截至2023年10月12日数据截止日期，对111名NSCLC或PDAC患者评估80mg及以上剂量安全性和耐受性，NSCLC患者中位接受过2线既往治疗，PDAC患者中位接受过3线既往治疗[68] - 截至2023年10月12日，RMC - 6236在分析的剂量水平上总体耐受性良好，中位治疗持续时间2.1个月，未观察到致命治疗相关不良事件和肝毒性安全信号[70] - 截至2023年10月12日，可评估疗效的NSCLC患者中ORR为38%，DCR为85%；PDAC患者中ORR为20%，DCR为87%[79,83] - 2024年1月9日报告显示，可评估疗效的NSCLC患者ORR在40%低至中区间，300mg剂量组高于40%中区间，DCR在80%高区间；PDAC患者ORR在20%中区间，300mg剂量组高于20%中区间，DCR在80%高区间[86] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291的63名可评估患者中，23人患NSCLC，33人患CRC，7人患其他肿瘤类型，患者此前接受治疗的中位数为三线（范围为一线至七线）[88] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291常见TRAEs为QTc延长和GI相关毒性，主要为1级或2级，无4级或5级AE、严重AE及肝毒性安全信号[89] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291在KRAS G12C突变NSCLC患者中，既往接受过或未接受过KRAS(OFF) G12C抑制剂治疗的患者ORR分别为50%和43%，DCR均为100%[96] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291在KRAS G12C突变且未接受过KRAS(OFF) G12C抑制剂治疗的CRC患者中，ORR为40%，DCR为80%[102] - RMC - 6236治疗NSCLC和PDAC患者中，皮疹发生率最高，任何级别皮疹发生率为81%[71] - RMC - 6236治疗导致剂量减少的TRAEs发生率为14%，导致治疗中断的TRAEs发生率为1%[71] - RMC - 6291治疗导致剂量减少的TRAEs发生率为14%，导致治疗中断的TRAEs发生率为2%[91] 市场与疾病情况 - 美国每年约有21.3万例新的RAS突变癌症诊断病例，RAS蛋白变异约占美国所有人类癌症的30%[52][54] 法规与政策相关 - RAS三复合物抑制剂相关专利预计2031 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[140] - SHP2开发项目相关专利预计2037 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[141] - mTORC1开发项目相关专利预计2035 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[142] - SOS1开发项目相关专利预计2040 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[143] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提前提出问题[147] - 提交NDA需向FDA支付高额申请用户费，除非有豁免[153] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理[155] - 标准审评的NDA，FDA力争10 - 12个月完成审评；优先审评的力争6 - 8个月完成[155] - 临床研究通常分为3或4个阶段，阶段可重叠或组合[150] - 产品获批后可能需进行大量上市后测试和监测，变更获批条件可能需提交新NDA或补充申请[160] - 罕见病是指在美国影响少于200,000人的疾病或病症[168] - 优先审评意味着FDA目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评为12个月[164] - 儿科独占权若获批，会在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[172] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，2022年1月31日开始适用[182] - 2022年1月31日前按欧盟临床试验指令提交申请，或2022年1月31日至2023年1月31日提交申请且选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日前仍受该指令管辖[185] - 公司计划为部分产品候选药物申请孤儿药认定，获批后可能获得孤儿药独占权7年[167][169] - 公司若提交含新活性成分等的药品营销申请，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划（iPSP）[171] - 快速通道指定、突破性疗法指定、优先审评和加速批准不改变审批的科学或医学标准，但可能加快开发或审评流程[166] - 产品获批后，多数变更需FDA事先审评和批准，且有持续的用户费用要求[174] - 公司若在其他司法管辖区销售产品，需获得当地监管机构批准，审批流程因国家而异[178] - 欧盟新产品获营销授权后有8年数据独占期和2年市场独占期，共10年，若前8年获新治疗适应症授权，市场独占期可延至11年[188][189] - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，若符合儿科调查计划可延长2年，若第5年末不满足孤儿药标准，独占期可减至6年[191][192] - 欧盟集中程序MA评估完成后，欧洲委员会最多67天作出有约束力决定并颁发MA[188] - 欧盟互认程序中，参考成员国90天内准备评估报告，相关成员国90天内认可决定，各成员国30天内授予国家MA[188] - 欧盟分散程序中，参考成员国评估期120天，相关成员国90天内批准产品特性摘要等，各成员国30天内授予国家MA[188] - MA初始有效期5年，之后可基于风险效益平衡重新评估续期[188] - 自2021年1月1日英国脱欧过渡期结束，英国GB地区不直接适用欧盟法律，北爱尔兰一般适用欧盟法律[194] - 英国MHRA引入新许可程序，包括150天评估和滚动审查程序，2024年1月1日起实施国际认可程序[195] - 2022年1月17日英国MHRA就临床试验立法进行8周咨询，2023年3月21日公布结果并确认更新现有立法[196] 医保与报销情况 - 第三方支付方对药品的覆盖和报销情况不确定，且报销额度呈下降趋势，国际市场报销和支付系统差异大[205][207][208] - 2010年3月美国《患者保护与平价医疗法案》（ACA）签署成法，将品牌药制造商向医疗补助计划支付的最低回扣率从15.1%提高到23.1%[209] - 2021年6月美国最高法院驳回了几个州对ACA的最新司法挑战[210] - 自ACA颁布后，有立法提议并通过对医疗服务提供商的医疗保险支付进行总体削减，该措施将持续到2032年，2020年5月1日至2022年3月31日曾临时暂停[211] - 2022年8月《降低通胀法案》（IRA）签署成法，要求特定药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，2023年起对超过通胀率的价格上涨征收回扣，2025年起用新折扣计划取代D部分保险缺口折扣计划[211]