公司业务发展计划 - 公司预计2023年获得CD19靶向定向同种异体嵌合抗原受体（CAR）T项目SC291的初始临床数据[26] - 公司目标是在2023年及以后提交多份研究性新药申请（IND）[26] - 预计2023年获得CD19靶向同种异体CAR - T项目SC291及1型糖尿病患者使用低免疫尸体原代人胰岛细胞移植的研究者发起试验的初始临床数据[37] - 2023年1月SC291获得IND批准，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病[40] - 计划最早在2024年为SC451提交IND申请[45] - 计划在2023年开展1型糖尿病患者同种异体低免疫原性原代胰岛细胞的研究者发起试验[45] - 目标是在2023年为SG299提交IND申请[46] - 公司提交的CD19定向同种异体CAR T细胞疗法SC291的研究性新药申请（IND）于2023年1月获FDA批准，计划在2023年和2024年开展1a/b期研究[78] - 公司计划2023年提交CD22定向同种异体CAR T疗法SC262的IND申请，目标是治疗CD19初治患者和CD19治疗失败患者[78] - 公司推进靶向BCMA的同种异体T细胞项目SC255，目标是最早在2024年提交IND申请[78] - 2023年1月SC291新药研究申请获批，下一步关键里程碑是在淋巴瘤和白血病患者中测试SC291的初步数据[92] - 计划2023年提交CD22靶向的同种异体CAR - T疗法SC262的新药研究申请[93] - 计划最早2024年提交靶向BCMA用于多发性骨髓瘤的SC255同种异体T细胞项目的新药研究申请[93] - 计划最早2024年提交用于1型糖尿病的SC451低免疫原性PSC衍生胰岛细胞的新药研究申请[94] - 计划在2023年支持异体低免疫原性原代胰岛细胞在1型糖尿病患者中的研究者发起试验（IST），预计最早2023年下半年获得IST数据[105][106] - SC451项目目前专注于制造GMP级、基因组编辑的多能干细胞库等工作，目标是最早在2024年提交研究性新药申请（IND）[107] - GPC项目SC379目标是最早在2024年提交三份IND申请，用于治疗继发性进行性多发性硬化症等疾病[108] - 计划最早在2024年为SC379的SPMS、PMD和HD适应症提交IND申请[117] - 公司计划2023年完成SG299的GLP毒理学研究和GMP生产，并提交治疗B细胞恶性肿瘤的IND申请[149] - 公司正在开发SG418产品候选药物，目标是在2023年尽早实现临床前概念验证[149] 公司业务风险 - 公司是临床前阶段的生物技术公司，自成立以来已产生重大损失，预计未来仍会亏损且可能无法实现或维持盈利[22] - 公司的离体和体内细胞工程平台基于未经证实的新技术，可能无法产生可获批或可销售的产品[7] - 若公司无法成功识别、开发和商业化产品候选物或出现重大延迟，业务、财务状况和经营成果将受到重大不利影响[8] - 公司依赖第三方进行某些活动，第三方若未能履行义务，可能对公司业务造成重大损害[18] - 公司的成功取决于保护知识产权和专有技术，若违反第三方许可协议或协议终止，可能损害公司业务[19] - 生物制药产品的开发和商业化受严格监管，若无法及时获得产品候选物的监管批准，公司业务将受到严重损害[21] - 公司需要额外资金来支持运营，若无法按要求或可接受的条款筹集资金，可能被迫延迟、减少或取消产品开发计划或商业化努力[23] - 公司的成功付款和或有对价义务可能导致股东股权稀释、耗尽现金资源或需要承担债务来履行付款义务[24] 产品临床数据 - 2022年12月美国血液学会年会上公布的数据显示，SC255使用的BCMA CAR构建体在100例复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者中总体缓解率为95.0%，微小残留病阴性率为95%，完全缓解/严格完全缓解率为74%，一年时80%的患者仍为微小残留病阴性[42] - 未修饰的NHP iPSCs在移植后3周内无法检测到，而低免疫原性NHP iPSCs在初次注射后可存活16周[69] - 低免疫原性NHP iPSCs移植后16周内，4只异体受体中移植细胞存活且无全身免疫反应，未修饰iPSCs在2 - 3周内被快速排斥[70] - 低免疫原性NHP iPSCs交叉注射实验中，存活监测8周无全身反应，未修饰iPSCs在1 - 2周内被排斥[70] - 低免疫原性NHP胰岛细胞移植到异体NHP中，存活时间达40周[71] - 未修饰的人类iPSCs移植到MHC不匹配的人源化小鼠中会被快速排斥，而人类低免疫原性细胞可存活至实验结束且无免疫反应[65] - 人类低免疫原性细胞分化的内皮细胞和心肌细胞可存活至标准观察期结束，未修饰细胞移植后无法存活[65] - 低免疫原性NHP iPSCs在体外不会被NK细胞杀伤，添加抗CD47抗体后会被快速杀伤[72] - 人源化小鼠模型中，阻断CD47可导致低免疫原性iPSCs被杀伤，而同种型对照无影响[73] - SC291在患者体内细胞持续两个月以上将超过目前临床同种异体CAR - T产品候选者的持久性；持续三到六个月将与获批的自体CAR - T产品相当；超过六个月可能带来更高持久缓解率[93] - 未修饰的CD19 CAR T细胞在约两个月后被宿主免疫系统排斥并出现肿瘤复发，而低免疫原性CD19 CAR T细胞在研究期间维持肿瘤控制[89] - 第57天，未修饰CD19 CAR T细胞治疗的动物出现肿瘤复发，而低免疫原性CD19 CAR T细胞治疗的动物保持无肿瘤状态[90] - 体外实验表明，人源化小鼠中低免疫原性CD19 CAR T细胞不会激活适应性或先天性免疫系统[91] - 低免疫原性NHP原代胰岛细胞在无免疫抑制的情况下在NHP体内存活约10个月（40周），而未修饰的NHP原代胰岛细胞在一周内被排斥[100][101] - 未修饰的NOD胰岛细胞移植到NOD小鼠体内约两周内被排斥，低免疫原性NOD胰岛细胞在两周内实现持久血糖控制[102] - 未修饰的iPSC衍生胰岛细胞注射到T1D小鼠体内9天内被排斥，低免疫原性iPSC衍生胰岛细胞在两周内实现血糖控制[103] - 未修饰的iPSC衍生自体胰岛在人源化T1D小鼠体内第7天被免疫系统清除，低免疫原性iPSC衍生自体胰岛存活至实验结束（第29天）[104] - 研究表明干细胞衍生的hGPCs可在成年颤抖症小鼠大脑中分散并髓鞘化，还能修复脱髓鞘轴突[113] - 人类GPCs在移植到成年颤抖症小鼠大脑后具有高度迁移性和髓鞘生成能力[114] - 临床前小鼠研究证实干细胞衍生的hGPC移植可改善HD的神经元和神经胶质病理[115] - 临床前数据表明，融合体可在培养中和免疫缺陷小鼠体内将遗传有效载荷特异性、高效地递送至人类T细胞[141] - 公司使用CD8靶向融合体将CD20 CAR递送至6只非人类灵长类动物（NHP），4只出现B细胞耗竭[148] 市场规模数据 - 美国约有160万人、欧洲约有240万人患有1型糖尿病[43] - 美国约有860,000名1型糖尿病患者，其中成年人占患者总数的80%；欧盟五国估计有870,000名患者，18岁以下有118,000名[94] - 全球至今已进行约30,000例胰腺移植手术[94] - 美国先天性脑白质营养不良症中佩利措伊斯 - 梅茨巴赫病（PMD）患病率约为1/100000，先天性脑白质营养不良症总体约影响1/7600的新生儿[109] - 美国约有100万多发性硬化症（MS）患者，欧洲约有60万，全球约有280万；约85%的MS患者初诊为复发缓解型MS（RRMS），约15%初诊为原发进展型MS（PPMS）；未经治疗，多达三分之一的RRMS患者会在十年内转变为继发性进行性MS（SPMS），大多数RRMS患者会在初诊后20 - 25年内进展为SPMS[109] - 美国约有41000例有症状的亨廷顿病（HD）患者，超20万例有遗传风险；欧洲约有50000例HD患者[109] - 美国约有10万、欧洲约有13.4万、全球约有440万个体受镰状细胞病（SCD）影响[149] - 全球β - 地中海贫血患病率约为28.8万，美国和欧洲合计约为1.9万，其中美国和欧洲接受治疗的患者中分别约50%和10%依赖输血[150] - 全球范围内仅约15 - 30%的SCD和β - 地中海贫血患者能找到匹配的异基因造血干细胞移植（HSCT）供体[151] 公司技术与平台 - 制造过程中的扩增可使每个供体生产数百个患者剂量的同种异体CAR - T开发候选产品[42] - 公司认为工程细胞处于类似单克隆抗体的关键转折点，近期技术进步为该治疗类别广泛应用提供潜力[36] - 公司在工艺开发等制造科学领域积极投资，在加州南旧金山建立试点工厂，在华盛顿州博塞尔签订长期租赁协议，还与罗切斯特大学医学中心签订租赁协议获取制造能力[51] - 公司基于五项标准优先选择细胞类型，专注于T细胞、胰岛细胞和神经胶质祖细胞（GPCs）三种细胞类型[52] - 公司细胞来源组合目前包含胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）和供体来源细胞，目标是逐步过渡到以iPSCs为主[54] - 公司开发的低免疫技术应用于多能干细胞（PSCs）和供体来源的同种异体T细胞，目标是大规模制造有效CAR - T细胞并避免全身和长期免疫抑制[60] - 公司当前用于SC291候选产品的临床低免疫技术结合三项基因组修饰以躲避宿主免疫系统，包括破坏MHC I类和II类表达、过表达CD47[61] - 公司和许可方在不同免疫复杂程度的模型系统中进行一系列实验，评估低免疫细胞移植和分化细胞植入情况[62] - 研究涉及8只NHP，分为两组，每组4只，进行异体移植实验[68] - 公司认为低免疫原性技术有潜力解决体外疗法持久性的根本限制[71] - 公司认为将低免疫技术应用于同种异体T细胞可创造差异化的同种异体CAR T疗法，且开发了可快速用于生产多靶点同种异体CAR T细胞的规模化制造工艺[76] - 公司有早期项目探索将低免疫多能干细胞分化为T细胞（iPSC T细胞项目），预计同种异体T细胞项目的进展将为其提供参考[77] - 公司的融合素技术有潜力在患者体内生成CAR T细胞，具有可制造性和可扩展性优势，还可能改善患者耐受性和治疗效果[78] - 公司评估发现CD47过表达在抑制“缺失自我”反应方面比HLA - E、HLA - G和PDL - 1更有效[74] - 体内细胞工程平台专注于工程化融合素，与递送载体结合形成融合体，可有效递送有效载荷[119] - 为构建体内细胞工程平台，在递送技术、基因修饰和制造方面进行投资[120][121][122] - 体内细胞工程项目优先考虑有临床益处、能解决未满足需求、递送是关键瓶颈且有广泛应用机会的细胞类型，初始聚焦T细胞和造血干细胞[123] - 基因疗法广泛应用受限于有效载荷递送、基因组修饰和制造执行三方面的挑战[124][127][130] - 开发融合素技术以解决体内细胞工程现有挑战，融合素可识别特定靶膜并促进膜融合[131] - 公司当前项目使用副粘病毒科病毒衍生的融合素，融合素蛋白复合物由受体识别G蛋白和膜融合F蛋白组成[132] - 公司研发的融合体约为常用AAV载体遗传容量的两倍，研究还包括更大有效载荷能力的融合体[139] - 公司最先进的CAR - T细胞融合体候选产品SG299比SG295效力至少提高50倍，计划2023年提交新药研究申请（IND）[140] - 公司研发的融合素可在临床前研究中特异性靶向CD8、CD4或CD3 T细胞，有望体内递送有效载荷[136] - 公司SanaX业务部门正积极研究扩大分布体积的下一代方法，包括探索将细胞作为融合体递送载体[138] - 公司已成功使用病毒递送方法递送包括DNA、RNA和蛋白质在内的多种有效载荷，还能递送细胞器[138] - 公司可设计融合体递送整合或非整合的有效载荷，非整合有效载荷可如CRISPR系统一样永久修饰靶细胞DNA [139] - 公司的融合体方法相比现有解决方案有显著优势，有望实现体内复杂有效载荷的靶向递送，降低剂量需求[139] - 公司在多个领域投资以改善制造规模、成本、一致性和产品质量，包括与CDMO合作和建立自有GMP制造设施[139] - 公司正在开发针对新T细胞类型的融合体组合物，以治疗血液系统恶性肿瘤[145] - 公司制定了制造策略，包括建立专业团队、多个制造平台和从实验室到GMP制造及供应链网络的基础设施[160] - 公司建立三个制造平台，先以非GMP中试工厂起步，生物反应器规模达200L[161] - 2022年6月公司签订长期租约建立GMP制造工厂[162] 公司知识产权 - 截至2023年2月，公司专利组合含约39项美国授权专利、约67项美国待审专利申请等[165] - 美国专利有效期一般为自最早非临时申请日起20年，可调整或延长[165] - 公司2023年2月已授权专利有效期至2023 - 2042年，待审申请若获批有效期至2023 - 2044年[165] - 公司提交美国临时专利申请，需在12个月内提交非临时申请[166] - 公司使用PCT系统申请专利，可指定153个成员国[166] - 截至2023年2月，公司商标组合含约26项注册商标和待审申请[168] - 公司在某些情况下依靠机密信息保护技术[168] 公司许可与合作协议 - 2019年3月公司与哈佛签订许可协议，支付300万美元前期费用，发行220万股A - 2系列可转换优先股，2021年10月修订协议[170] - 公司因发行B系列可转换优先股向哈佛支付600万美元，2019 - 2020年和2021 - 2023年分别支付2.5万美元和5万美元、10万美元的年度许可维护费，后续每年支付10万美元[171] - 公司为每个哈佛产品最多支付1520万美元开发和监管里程碑款项，五个产品总计7600万美元，若控制权变更则翻倍[171] - 公司需按低个位数百分比支付哈佛产品季度净销售特许权使用费，按高个位数到低两位数百分比支付哈佛一定转授权收入[171] - 基于公司普通股