疾病相关信息 - 公司专注的疾病中，单倍剂量不足会导致约50%的正常蛋白质水平缺失从而引发疾病[14][23][25] - Dravet综合征全球发病率约为每10万人中有6.4人，其中携带SCN1A基因突变的约为每10万人中有5 - 5.5人[46] - 约85%的Dravet综合征患者是由SCN1A基因的致病性突变或缺失引起[46] - 超过95%的SCN1A致病突变导致功能丧失，使大脑中特定神经元的Nav1.1蛋白减少约50%[46] - 超过90%的Dravet综合征患者至少有一种非癫痫合并症[47] - Dravet综合征患者特定死亡率为每1000患者年15.84人，其中SUDEP率为每1000患者年9.32人，占过早死亡原因的59%[50] - 北美和欧洲约90%的儿科Dravet综合征患者会进行基因检测[51] - Dravet综合征发病率约为每百万例出生中有64例，美国、加拿大、日本、德国、法国和英国总体患者约35000人，其中美国约16000人[52] - 超80%的SYNGAP1综合征病例由SYNGAP1基因单倍体不足导致，该综合征占所有智力残疾病例的1% - 2%[109] - Rett综合征在全球约每10000 - 15000名女婴中有一例，在美国影响6000 - 9000名患者[110] 产品研发与试验情况 - STK - 001的1/2a期试验正在美国和英国进行，评估对象为2至18岁的Dravet综合征儿童和青少年[17] - 公司针对Dravet综合征的STK - 001正在美国和英国进行两项1/2a期开放标签研究[40] - 给新生Dravet综合征小鼠单次注射20µg的STK - 001，90天观察期存活率达97%，而安慰剂组仅23%[61] - STK - 001治疗Dravet综合征小鼠模型，76%（16/21）的小鼠无癫痫发作，而安慰剂组为48%（10/21），治疗组平均自发性癫痫发作次数减少80%（3次对比16次）[64] - 食蟹猴实验中，STK - 001使NaV1.1水平升高1.1 - 2.0倍，各剂量均无药物相关毒性[69] - MONARCH和ADMIRAL两项1/2a期开放标签研究正在进行，分别在美国和英国开展[72] - 2020年3月FDA对MONARCH研究中STK - 001高于20mg的剂量实施部分临床搁置，目前允许评估单剂量（10mg、20mg、30mg或45mg）和每月一次共三个月的多剂量（20mg、30mg或45mg），高于45mg仍搁置[75][76] - 2021年MONARCH研究中期分析显示，单剂量至30mg和每四周三次20mg的STK - 001耐受性良好，18.2%（4/22）的患者出现与研究药物相关的治疗突发不良事件，均不严重[78] - MONARCH研究中，各队列从第29天到第84天惊厥发作频率较基线中位数降低17% - 37%[79] - MONARCH研究中，22.7%（5/22）的患者出现严重治疗突发不良事件，均与研究药物无关；70.6%（12/17）的患者惊厥发作频率降低[78][82] - 模型预测超过95%的患者在间隔一个月三次30mg给药后，STK - 001脑内水平具有药理活性，一半患者在最后一次给药约三个月后仍维持最低药理活性水平[83] - 预计2022年下半年公布STK - 001 30mg多剂量给药的初步临床数据[85] - STK - 002用于治疗常染色体显性遗传性视神经萎缩，已产生临床前数据证明其作用机制和概念验证，临床前毒理学研究正在进行[89] - 公司ASO - 14治疗使OPA1+/- HEK293细胞中20%的ATP赤字恢复至对照细胞的约90%[95] - 公司ASO可阻断OPA1基因中Exon X的掺入，增加有生产性的OPA1 mRNA和蛋白[94] - 公司TANGO ASO能提高ADOA患者细胞中OPA1蛋白水平并改善线粒体功能[99] 公司合作与业务模式 - 公司在2022年1月宣布与Acadia Pharmaceuticals合作，共同开发中枢神经系统严重和罕见遗传性神经发育疾病的RNA疗法[17] - 公司拥有STK - 001和STK - 002的商业权利，未来可能会进行战略合作以分担风险[24] - 公司目前与第三方合作进行产品制造，未来或考虑增加内部制造能力[117] - 公司与Acadia达成合作协议，获6000万美元预付款，有望获总计9.075亿美元里程碑付款[105][106] 公司技术与能力 - 公司在2020年7月发表的数据显示，TANGO ASOs能使目标基因的非生产性mRNA剂量依赖性减少，同时增加生产性mRNA和蛋白质水平[22] - 约60%的基因转录物中存在可被TANGO作用的保留内含子[29] - 超过25%的基因转录物中存在导致无义介导mRNA衰变的外显子，可被TANGO作用[30] - 公司采用系统且资本高效的方法为基因明确的患者群体开发ASOs，依靠专有数据库识别新的药物靶点[33] - 公司建立了显著的生物信息学能力，包括专有生物信息学算法和全转录组RNA测序的内部专业知识[34] - 公司识别出约1200种包含至少一个无义介导的mRNA降解（NMD）诱导的非生产性事件的单基因疾病，或适用于TANGO技术[37] 公司知识产权情况 - 公司有包括TANGO机制多国已批准和待批准的专利申请，以及针对许多遗传病的寡核苷酸物质组成的多国待批准申请[24] - 公司已申请“Stoke Therapeutics”商标保护，并在美国和多个司法管辖区注册该商标[140] - 截至2021年12月31日，公司从南安普顿大学和冷泉港实验室独家许可的TANGO技术相关专利，预计2035 - 2036年到期[133] - 截至2021年12月31日，公司目前待批专利申请若获批，相关专利预计2036 - 2042年到期[135] - 截至2021年12月31日，STK - 001相关许可专利预计2035 - 2036年到期，自有专利预计2038 - 2040年到期；STK - 002相关许可专利预计2035 - 2036年到期，自有待批专利申请若获批预计2038 - 2041年到期[136][137] - 2015年7月公司与CSHL签订全球许可协议，授予其164,927股普通股，估值约7万美元，需支付最高约90万美元里程碑付款，支付低个位数至中个位数百分比特许权使用费，若分许可需支付最高20%分许可收入给CSHL，年费1万美元[143] - 2016年4月公司与南安普顿大学签订独家全球许可协议，支付前期许可费约7万美元，需支付最高约50万美元里程碑付款，分许可需支付中个位数百分比分许可收入，2021年第四季度专利相关费用为3万美元，2020年同期为5万美元，2021年全年为12万美元，2020年全年为9万美元[144][145] 公司运营与管理 - 公司办公室员工自2020年3月至2021年9月主要在家工作，之后采用混合办公模式[116] 公司面临的竞争与市场风险 - 公司产品候选药物STK - 001若获批治疗Dravet综合征，将与现有和研发中的抗癫痫药物竞争，目前临床研发管线有多种化合物，但无药物针对潜在遗传病因[124] - 公司产品候选药物STK - 002用于治疗常染色体显性视神经萎缩（ADOA），目前无相关上市或临床研发产品，仅PYC Therapeutics有相关研发[125] - 公司面临来自多方的竞争，竞争对手资源更丰富，可能使公司治疗方法过时或缺乏竞争力，商业机会可能受限[126] - 新药定价和报销规定因国家而异，公司产品获批后可能受价格管制，影响商业推出，且报销存在延迟、额度不足等问题[127][128][129][130][131] 药品监管与法规 - 2022财年提交新药申请（NDA）需缴纳申请用户费3,117,218美元，获批后每个处方药产品需缴纳年费369,413美元[154] - 大多数标准审评药品申请在提交后10 - 12个月内完成审评，优先审评药品目标审评期为提交申请后6个月，审评过程可延长3个月[155] - 提交IND后需等待30天才能开始人体临床试验[149] - 新药上市前需进行临床前实验室和动物测试，提交IND，经FDA批准后进行通常分三个阶段的临床试验，完成后提交NDA[147][152][153] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，受理后开始深入审评[155] - 申请Fast Track Designation，FDA需在60天内确定药物候选者是否符合条件[163] - 药品研发和上市受FDA严格监管，不遵守规定可能面临多种制裁[146] - 罕见病药物指在美国影响少于20万人的疾病或病症的治疗药物，首个获FDA批准特定活性成分治疗特定疾病的孤儿药申请者可获7年独家销售期[169] - 罕见儿科疾病优先审评凭证计划中，获批准的罕见儿科疾病产品申请的赞助商可获优先审评凭证，凭证可转让，持有者提交后续NDA或BLA时可享优先审评，需提前90天通知FDA并支付优先审评用户费（2022财年为1226651美元），FDA需在6个月内采取行动[170][173] - 2020年12月27日该计划延期，2024年9月30日后，赞助商需在该日期前获罕见儿科疾病指定才能获凭证，若无进一步法规修订，2026年9月30日后FDA不再授予凭证[174] - 获优先审评资格的药品申请者，FDA会在提交NDA后的6个月内完成审评[168] - 新化学实体（NCE）获NDA批准后有5年营销排他期，排他期结束前1年若提交Paragraph IV认证可提前提交ANDA[185] - 药品某些变更若申请含新临床研究报告，可获3年排他期，排他期内FDA不批准含该变更的仿制药ANDA[185] - 相关药品专利所有者在NDA批准后可申请最长5年的专利延期，总专利期限自产品批准日起不超14年，可能在申请阶段过期的专利可申请临时专利延期，每次增加1年，最多可续4次，每次临时延期会使批准后专利延期减少1年[186] - 儿科研究公平法案（PREA）要求NDAs或其补充文件含评估药物在相关儿科亚群安全性和有效性的数据，FDA可给予全部或部分豁免或延期，孤儿药指定的药物有例外[178] - 最佳儿童药品法案（BPCA）规定，满足一定条件的NDA持有者可获药品排他期（专利或非专利）6个月的延期[179] - 联邦反回扣法规禁止为诱导或回报购买、租赁、订购医保报销的医疗项目或服务而提供、支付、索取或接受报酬，《患者保护与平价医疗法案》修订了该法规的意图要素[188] - 制药公司若违反联邦民事和刑事虚假索赔法，可能面临民事、刑事和行政处罚等[190][195][196] - 2021年9月9日，拜登政府公布降低药品价格和支付的政策提案，包括允许医保谈判价格等[197] - 欧盟自2022年1月31日起实施新的临床试验法规，审批流程仍复杂[198] - 欧盟创新药品获批后，新化学实体有8年数据独占期和2年市场独占期，最多可延长至11年[205] - 欧盟孤儿药获批需满足特定条件，可享10年市场独占期，可能缩短至6年[206][207] - 欧盟药品报销未统一，由成员国法律管理，部分国家采用参考定价[209] - 欧盟成员国药品定价和报销程序中，健康技术评估日益普遍[210] - 美国《平价医疗法案》要求处方药制造商每年报告支付信息，否则可能面临民事罚款[193] - 美国多个州要求处方药公司报告营销费用、礼品支付等信息，违规面临民事处罚[194] - 制药公司确保第三方业务安排合规成本高，违规可能面临多种处罚和声誉损害[195][196] 公司信息保护 - 公司采取多种措施保护机密和专有信息，但不能保证有效保护，相关协议可能被违反且难以获得充分补救[141][142] 公司产品生产相关 - 公司预计寡核苷酸药品将以盐水、缓冲盐水或其他稀释剂配制，正与承包商达成生产、包装和测试协议[121]