产品研发计划 - 公司推进TPST - 1120和TPST - 1495两个临床试验产品候选药物，以及两个临床前项目，预计2022 - 2023年公布相关项目数据[14] - 预计2022年下半年完成TPST - 1120试验中前40名患者的入组，年底获得前40名患者的客观缓解率结果[18] - 计划分别在2022年上半年和下半年完成TPST - 1495的1a/b期单药和联合治疗试验并选定推荐的2期剂量[18] - 预计2022年底或2023年初获得TPST - 1495剂量和给药方案优化组的客观缓解率数据，单药扩展组在研究开始12 - 18个月内获得数据[18] - 公司计划2022年为第三个靶向TREX - 1的项目选择开发候选药物[14] - 预计2022年上半年确定TPST - 1495单药治疗的推荐2期剂量（RP2D）并启动单药扩展阶段，2022年底从与派姆单抗的联合研究中确定联合治疗的RP2D[48] - 公司计划投入大量资源开发TPST - 1495和TPST - 1120，已启动其治疗晚期实体瘤的1期临床试验，并计划在2022年上半年为TREX - 1项目选定开发候选药物[173] 产品临床效果 - 对超9000个肿瘤样本分析显示，PPARα、FAO基因和脂肪生成增加与多种癌症转移潜能增加和生存富集减少相关[20] - 一名晚期胆管癌患者使用TPST - 1120单药治疗肿瘤缩小15%，治疗超9个月[26] - 一名晚期肾癌四线患者使用TPST - 1120与nivolumab联合治疗，出现深度RECIST缓解且持续超11个月[27] - 一线HCC试验的主要目的是评估联合治疗的抗肿瘤疗效，预计年底获得三联组的初始客观缓解率结果[30] - 临床前研究中，TPST - 1495以100mg/kg每天两次（BID）给药，显著增加荷瘤小鼠肿瘤内总T细胞数量以及CD4⁺和CD8⁺ T细胞百分比，肿瘤引流淋巴结中AH1四聚体⁺ T细胞的绝对数量和频率也显著升高[36] - 在ApcMin/+小鼠模型中，TPST - 1495治疗使肿瘤数量相比对照小鼠减少约五倍，而单EP4拮抗剂TPST - 7317未显著抑制小肠肿瘤数量和/或大小[38] - 公司开发了具有类药理化性质和皮摩尔级对人及小鼠TREX1抑制活性的小分子抑制剂，在CT26荷瘤小鼠中，低剂量阿霉素联合TREX1小分子抑制剂治疗显示出抗肿瘤活性[52] 产品专利情况 - TPST - 1120的相关专利预计2033年12月到期[31] - TPST - 1495的相关专利预计在2038年4月至2042年10月之间到期[48] - 截至2021年12月31日，公司专利组合包括2项已发布的美国专利、6项待决的美国专利申请、1项国际专利申请，在欧美中日等地区有26项已发布专利和28项待决专利申请[65] - 覆盖TPST - 1120的已发布美国专利预计在2033年12月到期，相关待决专利申请可能产生的额外专利若无调整或延期也预计在2033年12月到期[66] - 覆盖TPST - 1495的已发布美国专利预计在2038年4月至2039年4月到期，相关待决专利申请可能产生的额外专利若无调整或延期预计在2038年4月至2042年10月到期[67] - TREX - 1相关待决专利申请可能产生的专利若无调整或延期预计在2041年6月至2042年12月到期[68] - 美国提交的专利申请获批后通常可提供自最早有效申请日起20年的排他权，专利期限可能因审查延迟或FDA监管审查期而延长，恢复期限不超过5年，总专利期限不超过FDA批准后14年[71] 产品合作情况 - 2021年9月，公司与加州大学伯克利分校达成独家许可协议，获得一项新型药物靶点的知识产权[53] - 2021年2月，公司与罗氏达成合作协议，双方正在全球随机1b/2期临床试验中评估TPST - 1120与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗一线标准治疗方案联合治疗晚期或转移性肝细胞癌（HCC）的效果[54] 产品药代药效分析 - 初步药代动力学（PK）分析显示，TPST - 1495稳态药物暴露与给药剂量呈近乎线性、剂量成比例的关系[41] - 对接受100mg、25mg或15mg TPST - 1495治疗的受试者进行药效学（PD）评估，结果显示目标参与，表现为全血检测中PGE2免疫抑制的逆转以及尿液中PGEM水平升高[44] 公司业务能力 - 公司目前无销售、营销或商业产品分销能力，计划随产品候选物推进为美国及其他地区建立相关基础设施和能力[56] - 公司依靠第三方进行产品候选物的制造、包装、标签、存储和分销，未来可能考虑投资内部制造能力[57] 市场竞争情况 - 公司TPST - 1120是临床中首个PPARα拮抗剂，TPST - 1495有其他临床阶段的EP - 4拮抗剂竞争对手[61] - 公司产品候选物若获批治疗肿瘤，将与化疗药物、小分子、单克隆抗体等多种治疗方法竞争，在HCC、RCC等适应症上有多个竞争对手[60] 产品监管流程 - 公司产品在美国需经FDA批准，流程包括完成临床前研究、提交IND、开展临床试验、提交NDA等多个步骤[77][78] - 临床试验一般分三个阶段，FDA多数情况下要求两个充分且控制良好的3期临床试验来证明药物疗效[84] - 提交新药申请（NDA）需包含所有临床前、临床和其他测试结果等数据，成本高昂，且需缴纳用户费，费用每年调整，特定情况可减免[88] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评药物申请多数在10 - 12个月内完成，优先审评药物申请多数在6 - 8个月内完成，审评过程可能延长3个月[89] - 罕见病药物若影响美国少于20万人，或虽超20万人但开发成本无法从美国销售收回，可申请孤儿药认定，首个获批产品有7年独家销售期[96][98] - 快速通道认定适用于治疗严重或危及生命疾病且无有效治疗方法的产品，FDA需在收到申请60天内确定是否符合[100] - 突破性疗法认定适用于治疗严重或危及生命疾病且初步临床证据显示有显著改善的产品，FDA需在收到申请60天内确定是否符合[102] - 优先审评适用于治疗严重或危及生命疾病且获批后能显著改善安全性和有效性的产品[103] - 临床试验结果披露在某些情况下可延迟至试验完成日期后最多两年[82] - 若FDA发出完整回复信（CRL），申请人可重新提交NDA，FDA承诺根据信息类型在2或6个月内审评重新提交的申请[93] - 作为NDA批准的潜在条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略（REMS），还可能要求大量获批后测试和监测[94] - 新药申请获批后，产品需满足多项要求，如受FDA监管营销推广、报告不良事件和提交定期报告、可能需进行4期测试等[108][109] - 药品列入橙皮书后，仿制药申请人可引用以支持简略新药申请获批，获批的仿制药被视为与参比药品治疗等效[112] - 仿制药申请人需对橙皮书所列专利进行认证，若提供IV段认证，NDA和专利持有人可发起专利侵权诉讼，诉讼会阻止FDA批准仿制药申请最长30个月[114] - 新化学实体获批后有5年市场独占期，期间FDA不接受仿制药申请，除非申请含IV段认证[116] - 对获批药品的某些变更获批后有3年独占期，期间FDA不批准包含该变更的仿制药申请[117] - 哈奇 - 韦克斯曼修正案允许专利期限延长，最长不超过自产品获批日起14年，可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续4次[118][120][121] 产品销售影响因素 - 药品销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，美国第三方支付方决策不统一，覆盖和报销情况差异大[122][123] - 第三方支付方要求药企提供预定折扣，质疑产品价格、医疗必要性和成本效益，获批新药获取覆盖和报销可能有显著延迟[124] - 美国以外地区，治疗药物商业化受政府价格管制和市场监管，欧洲、加拿大等国的成本控制举措对产品定价和使用施压[125] - 制药行业还受其他州和联邦法律限制，如反回扣法规、虚假索赔法规等[126] 公司办公情况 - 公司总部位于加州南旧金山，租赁约9780平方英尺研发实验室及办公空间，租约2024年2月到期，2022年1月又租约约20116平方英尺实验室及办公空间，预计2022年11月开始使用[144] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司有17名员工，其中10人拥有博士、医学博士、法学博士、法学硕士和/或工商管理硕士学位[145] - 公司通过股权奖励计划吸引、留住和激励员工、顾问和董事，以增加股东价值和公司成功[146] - 公司致力于创建和维护一个公平、有尊严、体面、尊重的工作环境，招聘、雇佣、发展、培训、薪酬和晋升基于资格、绩效、技能和经验，不考虑性别、性别认同、性取向、种族或民族[147] 行业政策法规 - ACA规定制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间，需为适用品牌药和治疗性生物制品提供50%（现为70%）的销售点折扣[136] - ACA将Medicaid项目的资格标准扩大，允许各州为更多个人提供Medicaid覆盖，并为收入在联邦贫困线133%及以下的个人增加新的强制资格类别[136] - 2011年《预算控制法》规定，自2013年4月1日起，每年削减Medicare向供应商付款的2%，该削减将持续到2031年，2020年5月1日至2022年3月31日暂停，2022年实际削减1%，最后一个财年最高削减3%[138] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减Medicare向医院、影像中心和癌症治疗中心等供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[139] - 2003年《医疗保险处方药、改进和现代化法案》改变了Medicare对药品的覆盖和支付方式，扩大了老年人药品购买的Medicare覆盖范围，并引入基于平均销售价格的报销方法[140] - 2017年《特里克特·温德勒、弗兰克·蒙吉耶洛、乔丹·麦克林和马修·贝里纳尝试权法案》为特定患者提供获取已完成1期临床试验并正在接受FDA批准调查的研究性新药的联邦框架[143] 公司财务状况 - 公司2020年和2021年净亏损分别为1920万美元和2830万美元，截至2021年12月31日累计亏损达1.001亿美元[155] - 公司预计未来数年将继续产生重大费用和运营亏损，此前和预期的亏损会对股东权益和营运资金产生不利影响[155] - 公司需要筹集额外资金以支持运营，若无法获得必要资金，可能需延迟、限制或终止产品开发等业务[156] 公司内部控制 - 公司在财务报告内部控制方面存在重大缺陷，可能导致财务报表重大错报且无法及时预防或发现[161] - 公司正在招聘会计人员并设计实施相关控制措施以弥补内部控制缺陷，若不成功可能需对财务报表进行额外调整[163] 公司税务情况 - 公司使用净运营亏损和税收抵免结转可能受限，所有权变更可能限制使用预变更NOL结转和其他预变更税收属性，合并可能影响使用Millendo的NOL[165] 公司发展风险 - 公司预计发展和监管能力将扩张，可能在管理增长方面遇到困难，导致业务计划执行延迟或运营中断[166] - 公司需吸引和留住高技能员工，若无法做到，可能影响业务计划执行和产品商业化[167] - 未来收购或战略联盟可能扰乱公司业务，损害财务状况和经营业绩，无法实现预期协同效应[170] - 公司产品候选药物若获批，可能无法取得商业成功，商业收入可能多年后才有，甚至可能没有[158] 产品开发风险 - 各项目和候选产品需经过进一步临床和/或临床前开发、多司法管辖区监管批准、建立生产供应等，才能实现产品销售盈利[174] - 候选产品成功取决于完成临床前研究、有效提交监管申请、建立合作关系等多方面因素[175] - 临床开发成本高、耗时长、结果不确定，前期研究成功不代表后期临床试验也能成功[177] - TREX - 1等候选产品未进行人体临床试验，前期动物模型结果不能预测人体试验结果[178] - 公司临床开发可能因患者招募困难而延迟，原因包括COVID - 19疫情、患者资格标准等[180] - 公司临床研究公布的中期和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变，需谨慎看待[185] - 即使完成必要研究和试验，公司也无法预测何时或能否获得监管批准，且批准的适应症可能比预期窄[187] - 候选产品获批可能因监管机构对临床试验设计或数据的不同意见、产品安全性和有效性不足等原因被延迟或拒绝[189] 疫情影响 - 持续的COVID - 19疫情或类似公共卫生危机可能对公司业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响[191] - 新冠疫情导致供应链中断、劳动力短缺、设施生产暂停，医疗服务和用品需求激增，旅游等需求下降，影响公司业务和经营结果[192] - 公司计划的临床试验可能因疫情相关原因延迟，影响现有现金储备使用，可能需提前筹集额外资金[193] - 新冠疫情相关感染和死亡扰乱全球医疗和监管系统，可能导致临床试验延长、优先级降低或监管审查延迟[194] - 公司产品候选物的供应链若受疫情限制影响，可能导致供应中断，限制临床试验产品制造能力[195] 产品副作用及监管风险 - 公司产品候选物可能产生不良或意外副作用，导致临床试验暂停或终止、监管部门拒绝批准等后果[199][201] - 公司可能无法成功扩展产品候选物管线和开发适销产品，影响未来产品收入[204] - 公司资源分配决策可能导致错过商业产品或市场机会，研发支出可能无法产生商业可行产品[205] - 获得营销批准的产品候选物将面临广泛的上市后监管要求，不遵守可能导致处罚[207] - 产品候选物后期发现问题或不遵守监管要求，可能导致限制、警告、撤市等多种后果[210] - 公司未能在国际司法管辖区获得监管批准，将无法在国外销售产品候选物，且国外审批程序复杂[213]