公司产品TOUR006基本信息 - 公司初始候选产品TOUR006是抗IL - 6抗体，2023年全球已获批的4种抗IL - 6或抗IL - 6R抗体销售额超35亿美元[19] - 公司于2022年5月从辉瑞获得TOUR006许可，此前辉瑞在6项临床试验的448名参与者中进行了测试，包括超400名自身免疫性疾病患者[38][39] - TOUR006临床研究中自然终末半衰期为47至58天，低至10mg剂量时可显著抑制IL - 6信号传导[40] - 448名接受TOUR006治疗的参与者中仅2人出现治疗诱发的抗药物抗体[40] - 辉瑞在授权前对TOUR006进行六项临床试验，共治疗448名参与者，涉及SLE和CD等疾病[93] 公司产品TOUR006战略路径及试验计划 - 公司针对TOUR006开展“FcRn+”和心血管炎症两条战略路径[21][22] - “FcRn+”战略以甲状腺眼病（TED）为切入点，2023年9月启动2b期spiriTED试验，预计2025年上半年公布顶线数据，2024年开展3期试验，预计2026年公布数据[21][26] - 心血管炎症战略方面，2024年上半年启动2期试验评估TOUR006对C反应蛋白的降低作用，预计2025年上半年公布顶线数据，若结果积极，2025年将开展3期试验[22][26] - spiriTED试验是针对成人中重度活跃TED患者的2b期研究，预计招募约81例患者[65] - spiriTED试验主要疗效期为24周，患者在第1天、第8周和第16周皮下注射TOUR006（20mg或50mg）或安慰剂，主要终点是第20周的眼球突出反应率[66] - spiriTED试验扩展期，未出现眼球突出反应且未接受救援治疗的患者将接受3次50mg TOUR006开放标签治疗，所有患者随访至第72周[67] - spiriTED试验主要疗效期的topline结果预计在2025年上半年公布[68] - 公司计划在2024年加速启动TOUR006治疗TED的3期关键试验，topline数据预计在2026年公布[69] - 2024年1月公司与FDA就TOUR006的ASCVD临床开发计划达成一致，3月FDA批准相关IND，2期试验预计2024年上半年开始，2025年上半年公布顶线数据，若成功将在2025年开展关键3期试验[90] 疾病相关数据 - 全球约3.2亿人、美国约2400万人受自身免疫性疾病影响[29] - IL - 6可能与超30种疾病的病理生物学相关，在美国可能影响超2500万患者[35] - 约2.5%的世界人口患有自身抗体发挥作用的疾病[42] - 美国TED年发病率约为女性每10万人中有16例，男性每10万人中有3例，每年约30000例新病例[48] - 高达95%的TED患者在诊断TED时可能有Graves'甲亢病史[52] - 多达50%的TED患者使用类固醇治疗可能无法获得充分疗效[54] - 2021年全球约有2000万心血管相关死亡病例，心血管疾病死亡人数逐年增加[73] - 动脉粥样硬化是约80%心血管死亡的重要因素[74] 其他药物治疗数据 - 2022年4种抗IL - 6或抗IL - 6R抗体全球销售额超35亿美元[37] - FcRn抑制剂可使自身抗体驱动疾病患者的自身抗体水平降低约60 - 70%，非特异性降低IgG抗体水平60 - 80%[43][45] - efgartigimod的ADAPT研究中，MG患者一年接受的中位数周期数为5个，45%的患者接受6个或更多周期[45] - 八次静脉输注teprotumumab，每三周一次，在第24周时，患者眼球突出缓解率分别为71%和83%，而安慰剂组分别为20%和10%[55] - TEPEZZA的2期和3期临床试验中，10%的患者报告了听力相关不良事件[57] - 一项荟萃分析报告，15%接受TEPEZZA治疗的患者出现听力相关障碍，其中45%为持续性[58] - 截至2024年1月，超过80起诉讼由声称因使用TEPEZZA治疗而听力受损的患者提起[59] - 超过40项研究和回顾性分析涵盖超340例TED患者，IL - 6通路抑制对眼球突出、临床活动评分（CAS）和/或复视有改善作用，TSI水平显著降低[60] - 托珠单抗治疗TED的文献中，眼球突出加权平均反应率为73%，CAS反应率为78%，自身抗体减少率为74%[63] - 150mg卡那单抗3个月使CRP降低约59%，在大型心血管结局试验中，每3个月给药一次，对有心肌梗死或中风史患者二级预防MACE的相对获益为15%；CRP≤2.0mg/L亚组相对获益为25%；治疗后IL - 6水平处于最低三分位亚组相对获益为35%[78] - 泽替维单抗30mg组在伴有肾病的ASCVD患者队列中，每月给药，12周时CRP降低高达92%，而卡那单抗CRP降低最高达68%[83] - 诺和诺德正在进行四项泽替维单抗3期试验，ZEUS试验将在6200名患有慢性肾病的ASCVD患者中进行，预计2025年公布顶线数据[85] TOUR006不同试验情况 - 辉瑞在健康志愿者1期单升剂量试验中，48名参与者中36人接受7种不同固定静脉剂量TOUR006（7、22、44、112、284、500和700mg），TOUR006暴露量与剂量成比例增加，平均终末消除半衰期为47 - 58天，至少67%受试者发生至少一次AE[95][96][97] - 辉瑞在RA患者1期试验中，40名参与者中31人接受3种不同静脉剂量TOUR006（1、10、30、100或250mg），较高剂量组CRP从基线平均降低>80%（最高达96%），TOUR006治疗组和安慰剂组治疗相关AE比例分别为51.6%和44.4%[98][99][101] - 辉瑞在健康志愿者皮下单剂量1期试验中，10名男性接受200mg皮下注射，无SAE、死亡、因AE减药或停药情况，皮下生物利用度较高，平均终末消除半衰期约52天[102][103][104] - 公司在SLE患者2期试验中，183名参与者按1:1:1:1比例随机分组接受10、50、200mg TOUR006或安慰剂治疗，研究设计有80%效力检测SRI - 4反应率25%的差异[105] - SLE试验中，双盲治疗期常见非感染或注射部位反应TEAEs为头痛（8.7%）、恶心（8.2%）、腹泻（6.6%），感染性TEAEs为上呼吸道感染（13.7%）等；安慰剂和200mg组SAE发生率分别为11.1%和10.9%，高于10mg（4.4%）和50mg组（2.1%）[106] - SLE试验中，10mg TOUR006治疗组SRI - 4反应率为60%，安慰剂组为40%，但无统计学意义[108] - SLE试验中，第24周安慰剂、10、50、200mg TOUR006治疗组CRP中位变化百分比分别为2.5%、 - 56.0%、 - 80.0%、 - 93.0%[109] - 公司在CD患者2期试验中，247名参与者按1:1:1:1比例随机分组接受10、50、200mg TOUR006或安慰剂治疗，因SLE研究安全问题200mg组提前终止给药[110] - CD试验中，前12周至少1次TEAE和SAE报告率分别为86.6%和14.6%，常见TEAEs为CD（11.7%）等[111] - CD试验中，第12周安慰剂、10、50、200mg治疗组血清CRP较基线中位变化百分比分别为 - 12.3%、 - 66.4%、 - 86.3%、 - 95.5%[113] - CD试验中，50mg TOUR006组第8周和第12周CDAI - 70反应率分别为49.3%和47.4%，显著高于安慰剂组（30.6%和28.6%），达到主要终点[114] 公司合作与财务相关 - 公司2022年5月与辉瑞达成许可协议，支付500万美元预付款，授予7125000股A系列可转换优先股（相当于发行时15%已完全稀释股本），后续还可能支付最高1.28亿美元开发和监管里程碑款、最高5.25亿美元销售里程碑款及低两位数边际特许权使用费[116][118][119] - 公司2022年5月与龙沙达成许可协议，需按产品净销售额支付低个位数特许权使用费，特许权期限为产品首次商业销售后10年[121][122] 公司股权与交易相关 - 2023年10月19日完成合并前进行1比10反向股票拆分，Legacy Tourmaline和公司分别更名，合并生效时向其股东发行约15,877,090股普通股，换股比例为0.7977 [125] - 公司普通股于2023年10月20日在纳斯达克全球精选市场以反向股票拆分后调整的基础上，以代码“TRML”开始交易 [127] 公司能力与竞争情况 - 公司目前无营销、销售或分销能力，商业化产品需自建基础设施或与第三方合作 [128] - 公司目前无生产设施，依赖两家第三方合同制造商，未来可能增加合作方和招聘人员 [130] - 生物制药领域竞争激烈，公司面临同类机制和不同机制但治疗相同适应症产品的竞争 [132] - IL - 6领域有4种FDA批准产品，多个抑制剂处于临床开发阶段 [133] - TED领域teprotumumab是唯一FDA批准药物，多个药物处于不同开发阶段 [134] - ASCVD治疗有多种常规疗法和新批准药物，有两款IL - 6抗体正在开发 [136] 公司知识产权相关 - 公司专利组合包括美国临时专利申请、国际专利申请和台湾非临时专利申请，非临时申请预计2043或2044年到期 [140] - 公司计划在美国和其他司法管辖区注册Tourmaline商标，未来为商业化产品寻求商标保护 [143] 药品监管法规相关 - 美国FDA规定IND提交后30天自动生效，除非FDA在30天内提出安全担忧或问题[148] - 美国FDA收到BLA申请后有60天时间决定是否受理，标准BLA初始审查时间为受理后10个月，优先BLA为6个月，审查时间可能延长3个月或更久[156] - 符合条件的产品可申请优先审查，FDA目标是在60天受理日期后的6个月内对营销申请采取行动，标准审查为10个月[163] - 生物制品上市前需完成临床前实验室测试和动物研究、提交IND、获得IRB或伦理委员会批准、进行人体临床试验、提交BLA等步骤[147] - 临床研究通常分三个阶段，1期测试安全性等，2期评估初步疗效等，3期进一步评估剂量和疗效等[151][158] - 提交BLA需支付高额申请用户费，除非获得豁免[155] - 产品获批后可能需进行4期研究，FDA可能要求或公司自愿开展[153] - 符合条件的产品可申请快速通道指定，获得与FDA更多互动机会，BLA可滚动审查[164] - 产品可申请突破性疗法指定，获得FDA密集指导和滚动审查资格[165] - 获批产品可能附带REMS等限制条件，FDA可撤回批准并要求进行上市后研究[161] - 罕见病药物指在美国影响少于20万患者，或超过20万但开发成本无法通过美国销售收回的药物[169] - 获孤儿药认定的产品首次获批对应疾病后，可获7年市场独占权[170] - 生物仿制药申请需在参照产品首次获批4年后提交，获批需在参照产品首次获批12年后生效[178][179] - 违反联邦反回扣法可导致重大民事和刑事罚款、监禁及被排除在联邦医疗计划之外[182][183] - 联邦虚假索赔法违规处罚包括高达实际损失3倍的赔偿及重大民事罚款[184][185] - HIPAA及HITECH法案对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有要求[187] - 联邦医师支付阳光法案要求特定制造商向CMS报告年度支付和投资利益信息，不准确报告将受处罚[188] - 加速批准产品需进行上市后临床研究，获批前120天内的广告宣传材料需提交审查[167] - 产品获批后变更需FDA预先审查批准，有持续用户费用要求[172] - 公司业务受FDA及其他联邦、州和地方当局监管，涉及多项医疗法律合规要求[181] - 公司产品若获Medicare Part B报销，需参与Medicaid Drug Rebate Program和340B Drug Pricing Program[190] 药品价格与报销政策相关 - ACA要求制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间，对适用品牌药提供70%的销售点折扣，自2019年1月1日起生效[205] - 2022年8月16日，IRA签署成法，指导HHS协商特定药品价格，对超过通胀的价格上涨征收回扣[203] - IRA将在2025年消除Medicare Part D的“甜甜圈洞”，通过新的制造商折扣计划大幅降低受益人自付费用上限[204] - 2023年8月29日，HHS公布首批10种将进行价格谈判的药品名单[204] - 2011年8月，Budget Control Act签署成法，自2013年4月1日起，每年削减Medicare向供应商付款的2%，直至2032年[208] - 2012年1月，American Taxpayer Relief Act签署成法，进一步削减Medicare向多种供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[208] - 不同国家有不同的定价和报销方案，欧盟政府通过定价和报销规则影响生物制药产品价格[200] - 美国对药品定价实践的立法和执法关注度增加，拜登政府有多项降低药价举措[210] 公司合规与员工相关 - 公司运营若违反联邦和州医疗保健法律，可能面临重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚等[194] - 公司产品商业化成功与否，部分取决于第三方付款人是否提供覆盖和足够的报销水平[195] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，需遵守会计规定和内部控制制度[211] - 公司受环保和有害物质相关州和联邦法律影响，目前基本合规[212] - 公司还需遵守众多联邦、州和地方法律，可能产生合规成本[213] - 截至2024年3月15日，公司有44名全职员工，其中8人拥有博士或医学学位[215] - 44名全职员工中，31人从事