文章核心观点 - 生物技术公司Beam Therapeutics宣布首位患者接受BEAM - 302治疗，该药物用于精确纠正严重α - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的根本病因，目前正处于1/2期临床试验中 [8] 关于AATD疾病 - AATD是一种遗传性疾病，可导致早发性肺气肿、肝病和脂膜炎 严重形式的AATD是由于SERPINA1基因的两个拷贝都发生p.Glu366Lys点突变，导致肝脏细胞内Z - AAT错误折叠和聚集，造成肝损伤，且Z - AAT抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的能力约为正常的两倍，分泌到循环中的量少，使肺部缺乏保护，易引发肺部疾病 此外，肝脏中Z - AAT蛋白的积累会导致肝脏炎症、肝细胞损伤和肝硬化，循环中的Z聚合物也会加重肺部疾病的严重程度 [13] - 美国约有10万人具有PiZZ基因型，但只有10 - 15%的患者被诊断出来 目前美国没有批准的治愈性疗法，唯一批准的静脉注射AAT蛋白替代疗法不能阻止患者肺功能下降和破坏 [2] 关于BEAM - 302药物 - BEAM - 302是一种针对肝脏的脂质纳米颗粒（LNP）制剂，旨在纠正PiZ突变 一次性使用公司的腺嘌呤碱基编辑器对PiZ突变进行A到G的纠正，有可能同时减少导致肝脏毒性的突变、错误折叠的AAT蛋白的聚集，并增加循环中校正后的功能性AAT蛋白水平，从而解决肝脏和肺部疾病的潜在病理生理学问题 此外，减少循环中的PiZ聚集体有可能进一步减轻肺部炎症和功能障碍 基于临床前证据，PiZ突变的纠正预计是持久的 [9] - BEAM - 302正在进行一项开放标签、剂量递增的1/2期临床试验，以研究其安全性、药效学、药代动力学和疗效 研究设计包括剂量探索阶段和剂量扩展阶段，以确定在关键研究中推进的最佳剂量 [12] 关于Beam Therapeutics公司 - Beam Therapeutics是一家致力于建立领先、完全集成的精准基因药物平台的生物技术公司 公司拥有一套基因编辑和递送技术，正在建设内部制造能力 其基因编辑技术以碱基编辑为核心，该技术可在不造成DNA双链断裂的情况下，在目标基因组序列上实现精确、可预测和高效的单碱基变化，有望推动一系列潜在的治疗性编辑策略，公司正利用该技术推进多样化的碱基编辑项目组合 [6][14] - 公司首席执行官表示，治疗首位BEAM - 302患者是公司和AATD患者群体的重要里程碑 BEAM - 302是基因编辑领域首个旨在通过一次性体内疗法将致病基因突变直接纠正为正常功能基因序列的临床项目，公司认为其有潜力成为治疗AATD相关肺部和肝脏疾病的一流疗法 推进这项1/2期研究是公司的首要任务，公司期待继续启动试验点、招募患者并给药 [4]