文章核心观点 公司宣布收购Avexitide，该资产有望成为治疗高胰岛素性低血糖的首创GLP - 1拮抗剂，在两个适应症获突破性疗法认定且可快速进入III期，公司计划于2025年Q1启动PBH的III期试验，有望为高未满足需求群体提供治疗选择 [7][8][11] 公司收购决策 - 公司过去几年评估数百项资产，Avexitide符合其科学战略标准，包括明确的机制原理、清晰的临床生物标志物结果和严格的临床前数据基础 [7] - 收购Avexitide能使公司利用在Wolfram综合征项目中积累的专业知识和关系，为高未满足需求群体提供治疗方案 [10] 产品特性与优势 靶点与治疗潜力 - Avexitide靶向GLP - 1受体，有望成为同类首创药物，可治疗与高胰岛素性低血糖相关疾病，已在PBH和先天性HI两个适应症中展现潜力并获FDA突破性疗法认定 [7][8] 临床阶段与准备情况 - 与FDA就PBH关键III期研究的主要结果达成一致，且Avexitide在两项II期研究中已达到该结果，团队还对毒理学、制药质量和CMC进行了严格尽职调查 [9] 市场需求 - PBH是严重的罕见病，美国约160,000人受影响且无获批治疗方案，公司计划2025年Q1启动PBH的关键III期项目 [10][15] 疾病背景与影响 减肥手术现状 - 过去10年美国约200万人接受减肥手术，每年超20万例新手术，尽管有GLP - 1受体激动剂用于减肥，减肥手术仍将是减肥治疗的基石，且可与GLP - 1激动剂结合使用 [12][13] PBH症状与危害 - PBH是潜在危及生命的疾病，特征为餐后高胰岛素性低血糖，可导致严重低血糖事件、神经低血糖症，引发认知障碍、意识丧失、癫痫发作等，还会导致残疾、生活混乱和收入损失，目前无获批疗法，症状在许多人身上持续存在 [14] 作用机制与临床数据 作用机制 - Avexitide通过与胰腺β细胞上的GLP - 1受体结合，抑制受体激活，降低环磷酸腺苷水平，减少胰岛素分泌，从而稳定血糖水平，缓解低血糖症状 [16][17][18] 临床前数据 - 在细胞模型中，Avexitide呈剂量依赖性抑制GLP - 1受体，降低细胞内环磷酸腺苷水平和胰岛素分泌；在不同低血糖动物模型研究中，降低血浆胰岛素并缓解低血糖 [19] 临床数据 - 多项I期和II期研究显示，Avexitide显著降低PBH患者胰岛素水平，如II期临床试验中，30毫克每日两次使峰值胰岛素降低23%，60毫克每日使峰值胰岛素降低21% [20][21] - 治疗使血浆葡萄糖最低点持续显著正常化，II期研究中，30毫克每日两次使平均血浆葡萄糖最低点升高21%，60毫克每日使平均血浆葡萄糖最低点升高26% [21] - II期PREVENT研究中，Avexitide稳定血糖水平，显著降低低血糖事件发生率，60毫克每日剂量使事件减少超一半 [24] - II期b研究中，45毫克每日两次剂量使2级低血糖事件减少57%，3级事件减少68%；90毫克每日剂量使2级低血糖事件减少53%，3级事件减少66% [25] 安全性 - Avexitide在所有临床研究中耐受性良好，安全性良好，II期PREVENT研究和II期b研究均无治疗相关严重不良事件报告，不良事件多为轻度至中度，可自行缓解 [26] 项目计划与财务情况 项目计划 - 计划2025年Q1启动Avexitide的III期项目，2025年完成招募，2026年公布顶线数据，2027年进行商业发布 [29] 财务情况 - 公司用手头现金3510万美元收购Avexitide，承担与学术机构的许可协议，若获批需支付PBH未来销售额3%的特许权使用费 [29] - 截至2024年3月31日有3.73亿美元现金，可支持多个重要里程碑，秋季将有Wolfram研究新数据，年底前启动AMX0114在ALS患者中的多次递增剂量试验，2025年年中进行PSP研究中期分析 [30] 问答环节要点 专利与剂量选择 - Avexitide有多项专利支持，包括使用方法、配方等专利，专利保护至2037年且有延期可能，资产还有孤儿药指定和获得新化学实体的潜力 [35] - 选择90毫克每日剂量是因为45和90毫克每日的较高剂量能为患者提供更好的治疗覆盖 [36] 定价、治疗时长与业务重点 - 目前谈定价太早，因疾病为慢性病，预计需长期给药 [38] - 收购Avexitide符合公司针对高未满足需求疾病的使命，建立在公司内分泌经验上，公司目前有神经退行性疾病和内分泌疾病等多个孤儿病项目 [39] 竞争格局与商业化模式 - 据公司所知，Avexitide将是PBH领域唯一进入III期的项目，目前有其他I期和临床前研究，该领域需求和对潜在治疗方案的期待高 [42] - 商业化计划将从患者就医旅程出发，内分泌专家将是首要目标受众，会借鉴Wolfram综合征项目经验 [45][46] 背景疗法与财务成本 - GLP - 1激动剂用于治疗高血糖和低胰岛素，而Avexitide是GLP - 1受体拮抗剂，用于治疗低血糖，目前无专门获批治疗PBH或高胰岛素性低血糖的药物 [49] - 公司对财务机会乐观，有成功的商业组织经验，看到临床数据并有望获批后，有足够时间组建商业团队 [51] III期项目设计 - 计划进行随机安慰剂对照研究，长期随访患者，可能采用开放标签设置，具体计划将在与专家和患者沟通后确定并分享 [54][55] 体重影响 - 临床前和临床研究均未发现Avexitide导致体重增加，也未出现高血糖，其目标是恢复患者生理平衡 [57][58][59] 低血糖事件与复合评分 - GLP - 1拮抗剂有进一步研究机会，Avexitide针对的机制重要，可能带来更多研究和潜在适应症 [62] - III期试验采用2级和3级低血糖事件复合评分作为主要终点，能体现Avexitide的影响，且符合FDA糖尿病和低血糖指南，从试验设计角度也更有利 [63][64][65] 治疗选择与产品剂型 - 鼻内胰高血糖素是急救手段，非解决方案，患者希望有能让生活恢复正常的治疗方案，这也是Avexitide获FDA突破性疗法认定的原因 [68] - 目前有机会先为患者提供有效治疗，后续有产品生命周期管理的潜力 [69] 患病率差异与减肥手术趋势 - 公司估计PBH美国患病率约160,000人，与Eiger数据差异不大，随着研究深入有望细化该数据 [72] - 过去十年美国有250万例减肥手术，PBH通常在术后1 - 3年出现，减肥手术仍将是减肥重要手段，且有非减肥原因的手术，Avexitide针对的高胰岛素性低血糖治疗需求大，有进一步开发空间 [73][74]