文章核心观点 - 帕西西亚治疗公司公布PAS - 004一期临床试验前两组患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效数据，显示该药物有成为下一代MEK抑制剂的潜力 [1][3] 公司介绍 - 帕西西亚是临床阶段生物技术公司，专注中枢神经系统疾病和RAS病创新疗法研发，正在开发用于治疗1型神经纤维瘤病和其他癌症适应症的PAS - 004 [1][10] 临床试验设计 - 一期临床试验是多中心、开放标签、剂量递增的3 + 3研究，在美国四个临床地点进行，旨在评估PAS - 004在有特定基因突变或对BRAF/MEK抑制治疗无效的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效 [1][2] 试验结果 药代动力学 - 血浆暴露量随剂量增加而增加，呈线性药代动力学 [5] - 半衰期约70小时，支持每日一次或更低频率口服给药 [1][5] - 稳态时PAS - 004血浆浓度波动小，Cmax/Cmin比为1.2，有实现持续靶点抑制的潜力 [5] - 稳态时，2mg和4mg剂量组药物水平约5小时达到峰值，几何平均最大浓度分别为16.2和61.3 ng/mL，平均消除半衰期为67.9小时 [5] 安全性和耐受性 - 截至目前未观察到治疗相关不良事件或剂量限制性毒性 [1][7] - 前两个剂量组（n = 6）中，PAS - 004耐受性良好，无药物相关剂量中断、减少或停药情况，无药物相关严重不良事件，未达到方案定义的停药标准 [7] - 2mg和4mg剂量水平未观察到皮疹、皮肤毒性、胃肠道毒性或眼部毒性 [7] 初步疗效 - 一名接受过4线治疗的3期结肠癌患者病情长期稳定，已进入第6个给药周期 [1] - 该患者患有结直肠癌，有BRAF K601E突变，单药MEK抑制剂治疗通常无RECIST反应且该突变状态无获批疗法 [4] 药物优势 - 与早期一代MEK抑制剂相比，PAS - 004半衰期显著更长，稳态血浆浓度稳定，有潜力以良好安全性实现有效剂量 [6] - 与治疗NF1的第一代MEK抑制剂相比，PAS - 004每日一次给药可实现长期靶点抑制，稳态血浆水平一致，可降低Cmax相关毒性风险 [9] 后续计划 - 研究独立安全审查委员会已完成4mg第二剂量组数据的安全审查，公司已启动8mg胶囊的第三组给药，并提交了增加给药方案的协议修正案 [8] - 公司预计随试验进展定期提供更多试验更新 [9]