文章核心观点 - 萨吉梅特生物科学公司公布denifanstat的2b期FASCINATE - 2临床试验结果，该结果支持其进入3期开发 [1][4] 试验结果 主要终点 - 与安慰剂相比，denifanstat在第52周时在两个主要终点上有显著改善：无纤维化恶化的MASH缓解且NAS降低≥2分（治疗组36%，安慰剂组13%；p = 0.0044），以及NAS降低≥2分且无纤维化恶化（治疗组52%，安慰剂组20%；p = 0.0003） [3] 次要组织学终点 - 无脂肪性肝炎恶化的纤维化改善≥1期：治疗组41%，安慰剂组18%（p = 0.0103）；≥2期：治疗组20%，安慰剂组2%（p = 0.0065） [5] - 特定患者亚组中无脂肪性肝炎恶化的纤维化改善≥1期：F3纤维化患者中治疗组49%，安慰剂组13%（p = 0.0032）；2型糖尿病患者中治疗组40%，安慰剂组19%（p = 0.076）；使用稳定剂量胰高血糖素样肽 - 1受体激动剂患者中治疗组42%，安慰剂组0%（p = 0.034） [5] - 无纤维化恶化的MASH缓解：治疗组38%，安慰剂组16%（p = 0.0043） [6] - 同一患者同时实现MASH缓解和纤维化改善：治疗组24%，安慰剂组7%（p = 0.013） [6] 肝脏健康非侵入性生物标志物 - denifanstat治疗改善肝脏和代谢健康指标，包括通过MRI - PDFF成像显示肝脏脂肪减少，以及肝酶和其他肝脏标志物降低 [6] - 超半数患者同时使用他汀类药物情况下，denifanstat治疗降低LDL - 胆固醇，尤其是基线水平≥100mg/dL患者；治疗组甘油三酯水平在第52周略有上升，与心血管健康有关 [6] 安全性 - 与之前研究一样，未观察到与治疗相关严重不良事件，多数不良事件为轻度至中度（1级和2级），无≥3级治疗相关不良事件，无药物性肝损伤信号 [6] 相关主体信息 2b期FASCINATE - 2临床试验 - 为期52周随机、双盲、安慰剂对照试验，评估denifanstat与安慰剂对168例经活检确诊的中度至重度纤维化（F2或F3期）且NAS≥4的MASH患者的安全性和组织学影响 [7] - 患者按2:1随机分配接受50mg denifanstat或安慰剂，每日口服一次；试验结束时活检由中央病理学家评估组织学终点，肝脏活检也采用基于人工智能的数字病理学分析 [7] 萨吉梅特生物科学公司 - 临床阶段生物制药公司，开发新型脂肪酸合酶（FASN）抑制剂，旨在靶向因脂肪酸棕榈酸过度产生导致疾病中的功能失调代谢和纤维化途径 [8] - 主要候选药物denifanstat是口服、每日一次的选择性FASN抑制剂，用于治疗MASH；FASCINATE - 2试验成功完成并取得积极结果 [8] - 2024年9月，FDA授予denifanstat治疗非肝硬化性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）伴中度至晚期肝纤维化（F2至F3期）的突破性疗法认定 [8] MASH疾病 - 进行性严重肝病，全球估计影响超1.15亿人，美国近期仅一种获批治疗方法，欧洲尚无获批疗法 [9] - 2023年，全球肝病医学协会和患者组织将非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），并确立了脂肪性肝病（SLD）这一统称 [9]