文章核心观点 - Agios公司宣布ACTIVATE - Kids 3期研究中，mitapivat对1至18岁非定期输血的PK缺乏症儿童达到血红蛋白反应的主要终点，安全性结果与成人患者一致，公司计划提交营销申请并在医学会议展示详细分析 [1][2][3] 研究成果 ACTIVATE - Kids研究 - 研究共纳入30名1至18岁患者，19人随机接受mitapivat每日两次治疗，11人接受匹配安慰剂 [2] - 主要终点血红蛋白反应定义为双盲期第12、16和20周两次或更多预定评估中血红蛋白浓度较基线持续增加≥1.5 g/dL [2] - 主要终点分析基于贝叶斯统计方法，所有可能的借用权重均满足预设统计标准；传统方法的支持性分析显示，mitapivat组31.6%（6/19）患者达到血红蛋白反应，安慰剂组为0%（0/11），两组反应率差异的95%置信区间>0（95% CI = 10.8%至52.7%） [2] - mitapivat组溶血标志物较基线的变化优于安慰剂组 [2] - 所有患者完成20周双盲期，两组不良事件比例相似，无因不良事件或其他原因停药情况 [2] ACTIVATE - KidsT研究 - 2024年8月，公司报告了ACTIVATE - KidsT 3期研究的 topline 结果，研究对象为1至18岁定期输血的PK缺乏症儿童 [1] 公司计划 - 基于两项3期研究的有临床意义的结果，公司打算提交mitapivat用于PK缺乏症儿科患者的营销申请 [3] - 公司计划在即将召开的医学会议上展示两项研究的更详细分析 [3] 产品信息 PYRUKYND（mitapivat） - 是一种丙酮酸激酶激活剂，用于治疗丙酮酸激酶（PK）缺乏症成人患者的溶血性贫血 [4] 药物相互作用 - 避免与强CYP3A抑制剂和诱导剂同时使用；与中度CYP3A抑制剂合用时，mitapivat剂量不超过20 mg每日两次；与中度CYP3A诱导剂合用时，考虑替代药物，若无替代药物则调整剂量；避免与治疗指数窄的敏感CYP3A、CYP2B6、CYP2C底物（包括激素避孕药）、UGT1A1底物、P - gp底物同时使用 [12] 肝脏损伤风险 - 在接受高于PK缺乏症推荐剂量的其他疾病患者中观察到肝损伤，表现为治疗前6个月内发病，丙氨酸氨基转移酶峰值升高>5×正常上限（ULN），有或无黄疸；治疗中断后事件改善 [6] 急性溶血风险 - 在剂量范围研究中，突然中断或停用PYRUKYND后观察到急性溶血伴随后续贫血；避免突然停药，尽可能逐渐减量停药，停药时监测急性溶血和贫血迹象 [5] 常见不良反应 - PK缺乏症患者中常见不良反应（≥10%）包括男性雌酮降低、尿酸升高、背痛、男性雌二醇降低和关节痛 [8] 肝脏功能监测 - 开始使用PYRUKYND前进行肝功能检查，此后前6个月每月检查一次，并根据临床情况进行检查；若肝功能检查有临床显著升高或丙氨酸氨基转移酶>5x ULN，中断用药；若怀疑PYRUKYND导致肝损伤，停药 [7] 肝脏损伤患者用药 - 中度和重度肝功能损害患者避免使用PYRUKYND [10] 公司概况 - Agios是PK激活领域的先驱领导者，致力于为罕见病患者开发和提供变革性疗法；在美国销售用于PK缺乏症成人患者的一流丙酮酸激酶（PK）激活剂，是该罕见、终身、致残性溶血性贫血的首个疾病修饰疗法 [11] - 公司基于在经典血液学和细胞代谢及罕见血液疾病领域的专业知识，推进包括α - 和β - 地中海贫血、镰状细胞病、儿科PK缺乏症、骨髓增生异常综合征（MDS）相关贫血和苯丙酮尿症（PKU）等项目的临床管线；此外，还推进临床前TMPRSS6 siRNA作为真性红细胞增多症的潜在治疗方法 [13]