文章核心观点 MeiraGTx将在2025年美国基因与细胞治疗学会年会上展示四篇海报，介绍其基因和细胞治疗技术平台，相关研究显示其在治疗儿科肥胖、开发新型启动子、评估转录因子结合位点及治疗肌萎缩侧索硬化症等方面有进展，公司有广泛的临床管线和先进技术 [1] 海报展示信息 海报507 - 主题为针对严重儿科肥胖的超低剂量局部中枢神经系统基因疗法 [3] - 脑源性神经营养因子（BDNF）对代谢稳态至关重要，MC4R或BDNF缺乏患者现有疗法效果不佳，公司旨在通过腺相关病毒（AAV）基因疗法将BDNF直接递送至腹内侧下丘脑治疗患者 [3] - 开发的更有效载体可降低AAV基因治疗剂量，优化的BDNF临床构建体表达的BDNF比基础水平高143倍，在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中显示出显著的剂量依赖性体重减轻，体重减轻可达约40%，而每日注射GLP - 1激动剂的小鼠体重减轻约12%，且治疗小鼠体重减轻至少维持三个月，葡萄糖耐量也显著改善 [4] - 对AAV - BDNF基因疗法的安全性评估显示，治疗动物运动能力增加，无攻击性行为增加，社交行为正常，不影响进食能力，表明该疗法安全有效 [5] 海报893 - 主题为在小鼠和人类模型中新型合理设计的启动子超越CAG [6] - 启动子对基因表达至关重要，约50%的基因治疗临床试验依赖CAG或CMV启动子，但高剂量基因疗法会导致严重不良事件，因此需要提高载体效力以改善安全性 [6][7] - 公司合理设计了82种新的CAG启动子变体，其中51种比原始CAG小，22种长度小于1000个碱基对 [8] - 在HEK293T细胞中，67种CAG变体比原始序列强，最强的提高了13倍效力；在原代人肝细胞和原代人肌管中，四种CAG变体驱动的转基因表达比原始高15倍且长度约短40%；将部分变体包装到AAV9中给药小鼠，一个变体C178在多个组织中比原始CAG强且短700个碱基对，部分变体在小鼠肌肉中注射三个月后转基因表达增强0.5 - 2.5倍，而临床使用的肌肉特异性启动子比原始CAG弱 [9] 海报897 - 主题为差异使用转录因子结合位点增强合成启动子活性 [11] - 转录因子结合位点（TFBS）对基因表达调控至关重要，公司设计了短合成启动子文库评估TFBS在细胞系中的作用 [11] - 通过大规模平行报告基因测定评估244,000个合成启动子序列，将TFBS分为激活剂、抑制剂或对启动子性能影响最小三类，部分TFBS与核心启动子结合可显著增强或抑制表达，多数核心启动子通过同型设计增强表达，不同启动子的TFBS选择性不同 [13][14] 海报1040 - 主题为优化的AAV - hUPF1基因疗法治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的临床前疗效和效价测定开发 [15] - ALS超过95%的病例与TDP - 43失调有关，公司展示了AAV - hUPF1在多个ALS模型中的优化和临床前疗效，其疗效与患者遗传背景无关 [15] - 优化的AAV - hUPF1减小了原构建体大小，提高了体外和体内模型的疗效，能减轻TDP - 43和C9orf72 iNeuron模型的毒性，恢复C9orf72患者细胞系神经元的正常功能，在FUS小鼠模型中显著提高运动神经元存活率 [16] - 为开发AAV - hUPF1项目，尝试了不同的TDP - 43诱导毒性模型作为效价测定方法，但现有模型存在问题，未来将探索基于UPF1作用机制的其他方法，开发可靠效价测定对临床治疗制造至关重要 [17] 公司介绍 - MeiraGTx是一家垂直整合的临床阶段基因药物公司，有四个后期临床项目，使用局部小剂量给药在多种疾病中产生疾病修饰作用 [19] - 公司利用创新技术优化衣壳、启动子和新型翻译控制元件开发一流的病毒载体，拥有端到端内部制造能力，在全球有5个设施，包括两个GMP病毒载体生产许可设施和一个GMP质量控制设施，开发了基于20多种不同病毒载体的专有制造平台工艺 [20] - 公司开发了使用口服小分子体内递送生物治疗剂的新型技术，即核糖开关基因调控技术，专注于代谢肽、细胞疗法、CAR - T和周围神经系统靶点的调控递送 [20]