核心观点 - 口服小分子GLP-1受体激动剂orforglipron在ACHIEVE-1三期试验中显著降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白（A1C）1 3%-1 6%，并在40周时最高剂量组实现平均体重减轻16磅（7 9%）[1][2][4] - orforglipron是首个无需饮食和水限制的非肽类口服GLP-1受体激动剂，其安全性特征与现有GLP-1类药物一致，最常见不良反应为胃肠道相关[1][9][11] - 76 2%的受试者达到ADA治疗目标A1C<7%，66%达到≤6 5%，25 8%达到正常值<5 7%，空腹血糖降低30 6-37 8 mg/dL[2][6][7] 临床试验数据 有效性 - A1C降低：3mg、12mg、36mg剂量组分别降低1 3%、1 6%、1 5%（疗效估计值），安慰剂组仅0 1%[4][6] - 体重减轻：最高剂量组（36mg）体重减少7 9%（7 3kg/16磅），3mg和12mg组分别减少4 7%（4 4kg/9 7磅）和6 1%（5 5kg/12 2磅）[4][6] - 早期效果：A1C改善在4周内显现，空腹血糖同步下降[2][6] 安全性 - 胃肠道不良反应发生率：腹泻（19%-26% vs 9%安慰剂）、恶心（13%-18% vs 2%）、便秘（8%-17% vs 4%）[9] - 治疗中断率：orforglipron组为4%-8%，安慰剂组1%，未观察到肝脏安全性信号[9] 产品特性与研发进展 - 差异化优势：每日一次口服、无饮食限制，可能替代注射类GLP-1疗法[11][9] - 研发管线：2025年三季度将公布ACHIEVE-2（对比达格列净）、ACHIEVE-3（对比口服司美格鲁肽）及ATTAIN肥胖项目数据，计划2026年提交2型糖尿病适应症申请[10][14] - 机制创新：非肽类小分子结构由中外制药发现，礼利2018年授权引进，临床前数据已联合发表[11][17] 试验设计 - 受试人群：559名未使用降糖药的2型糖尿病患者（A1C 7%-9 5%，BMI≥23kg/m²），来自美、中、印、日、墨[12][13] - 剂量方案：阶梯式递增至3mg/12mg/36mg维持剂量，40周双盲对照[13] - 主要终点：A1C降低 superiority检验（多重性校正）[4][8]