核心观点 - Aptose Biosciences在TUSCANY 1/2期试验中公布了tuspetinib(TUS)+venetoclax(VEN)+azacitidine(AZA)三联疗法治疗新诊断急性髓系白血病(AML)的积极数据 显示该疗法在多个剂量水平(40mg/80mg/120mg)均表现出优异的安全性和有效性 特别是在携带TP53、FLT3-ITD和RAS等不良突变的高危患者群体中观察到100%的完全缓解率(CR/CRh)和100%的微小残留病阴性率(MRD-negativity) [1][4][5][6] 临床试验设计 - TUSCANY试验于2024年12月启动 在美国10个领先临床中心进行 针对不适合接受诱导化疗的新诊断AML患者 [9][10] - 试验采用TUS与标准剂量AZA和VEN联合给药 TUS为每日一次口服药物 28天为一个治疗周期 [10] - 预计到2025年底将招募18-24名患者 目前已完成40mg、80mg和120mg剂量组的研究 正在推进160mg剂量组 [2][10] 安全性数据 - 在所有剂量水平(40mg/80mg/120mg)均未观察到显著安全性问题或剂量限制性毒性(DLTs) [2] - 未出现 prolonged myelosuppression、药物相关QTc延长或分化综合征(DS) [2] - 无治疗相关死亡病例 10名给药患者中9人仍在研究中 [2] 有效性数据 - 总体反应率 - TUS+VEN+AZA三联疗法在所有受试者中的CR/CRh达到90%(9/10) 显著优于VEN+AZA双药疗法的65% [4] - 在80mg和120mg剂量水平 CR/CRh达到100% [5] - 在FLT3野生型AML患者中达到100% CR/CRh 该群体占AML总人口的70% [5] 有效性数据 - 特定突变群体 - NPM1突变患者: 100% CR/CRh(2/2) vs VEN+AZA的67% [4] - FLT3-ITD突变患者: 100% CR/CRh(2/2) vs VEN+AZA的61% [4] - TP53突变患者: 100% CR/CRh(2/2) vs VEN+AZA的52% [4] - 在5例双等位基因TP53突变、FLT3-ITD和RAS突变AML病例中均达到100% CR/CRh和100% MRD阴性 [6] 有效性数据 - MRD阴性率 - 所有受试者中MRD阴性率达70%(7/10) 显著优于VEN+AZA的23.4% [4] - 反应者中MRD阴性率达78%(7/9) 显著优于VEN+AZA的40.9% [4][5] - 中等获益群体(FLT3-ITD或RAS突变): 100% MRD阴性(3/3) vs VEN+AZA的27.9% [4] - 较低获益群体(TP53突变): 100% MRD阴性(2/2) vs VEN+AZA的14.5% [4] 剂量反应特征 - 在较高剂量水平(120mg)观察到更快的完全缓解达成趋势 [6] - 唯一未反应者来自初始40mg剂量组 该剂量未达到此前与反应相关的TUS暴露水平 [13] - 至今未观察到MRD阴性状态丧失 其中一例患者已有超过7个月的随访 [13] - 未报告复发案例 缓解状态随着治疗时间持续成熟 [13]