核心观点 - 公司宣布其候选药物MZE782在1期健康志愿者临床试验中获得积极结果，数据超出预期，支持其成为治疗苯丙酮尿症的最佳疗法和慢性肾脏病的首创疗法 [1] - 试验结果显示MZE782具有良好的安全性和耐受性，并显示出强大的靶点参与和药效学效应 [1][2] - 公司计划于2026年启动针对苯丙酮尿症和慢性肾脏病的两项2期概念验证试验 [1][10] 药物机制与潜力 - MZE782是一种研究性、强效、选择性口服SLC6A19抑制剂 [13] - SLC6A19是一种在小肠和肾脏近端小管表达的钠依赖性中性氨基酸转运蛋白，在中性氨基酸的吸收和重吸收中起关键作用 [13] - 在苯丙酮尿症中，抑制SLC6A19可通过限制苯丙氨酸进入循环来降低血浆苯丙氨酸水平，这是一种与基因型和PAH无关的口服方法 [13][14] - 在慢性肾脏病中，阻断该转运蛋白可能减轻氨基酸和毒素的负担，从而可能减缓疾病进展，其潜在机制与SGLT2抑制具有互补性和差异性 [14] 1期临床试验设计 - 试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了单次递增剂量和多次递增剂量的口服MZE782 [3] - 研究共纳入112名健康成年志愿者，其中单次递增剂量组56人，多次递增剂量组40人，食物效应组16人 [3] - 单次递增剂量范围从30毫克到960毫克 [3] - 多次递增剂量为每日一次或两次，持续七天，剂量范围从120毫克到240毫克每日两次，以及120毫克到720毫克每日一次 [3] 安全性与耐受性 - MZE782在所有剂量组的所有队列中均表现出良好的耐受性 [5] - 未报告严重不良事件、重度不良事件或导致停药的治疗相关不良事件 [5] - 在单次递增剂量部分，仅报告了3例治疗相关不良事件，均为轻度，包括2例头痛和1例腹泻 [6] - 在多次递增剂量部分未报告治疗相关不良事件，未观察到具有临床意义的生命体征、实验室检查或心电图变化 [5][6] 药代动力学特征 - MZE782在单次和多次口服给药后表现出良好的血浆药代动力学特征 [7] - 口服给药吸收一致，达峰时间为6小时，半衰期为11小时 [7] - 暴露量与剂量成比例增加，稳态在第3天达成，支持每日一次或两次的给药方案在2期试验中进行评估 [7] 药效学结果 中性氨基酸排泄 - MZE782在单次递增剂量和多次递增剂量队列中均引起24小时尿中性氨基酸排泄的剂量依赖性增加，证实了靶点参与和SLC6A19抑制 [8] - 单次服用960毫克MZE782后，观察到24小时尿苯丙氨酸排泄增加39倍 [8] - 在240毫克每日两次剂量队列的第7天，观察到24小时尿苯丙氨酸排泄增加42倍 [8] - 单次服用960毫克MZE782后，观察到24小时尿谷氨酰胺排泄增加55倍 [9] - 在240毫克每日两次剂量队列的第7天，观察到24小时尿谷氨酰胺排泄增加68倍 [9] 估算肾小球滤过率变化 - MZE782在7天给药期间表现出剂量依赖性的初始估算肾小球滤过率下降，其幅度与开始使用SGLT2和RAAS抑制剂的患者中观察到的相似 [9] - 合并的240毫克每日两次队列在给药7天后估算肾小球滤过率变化为-11.5 mL/min/1.73m²，而匹配的安慰剂队列变化为-2.5 mL/min/1.73m² [9] - 给药结束后第11天评估时，这种初始的估算肾小球滤过率下降迅速逆转，强烈提示药物对估算肾小球滤过率的影响 [9] 公司平台与管线 - MZE782是公司Compass平台产生的第三个临床项目，该平台通过整合变异发现和功能化来追求经过基因验证的靶点 [2][15] - 公司的主要管线包括MZE829，一种用于治疗APOL1介导的肾脏病的双机制APOL1抑制剂，目前处于2期开发阶段 [15]