临床试验核心结果 - ATH434-201是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，评估了ATH434在77名多系统萎缩症患者中为期12个月的疗效、安全性和药代动力学[13] - 在52周时，与安慰剂相比，ATH434在两个剂量水平上均显示出临床显著性的疾病严重程度降低：50 mg剂量组相对治疗效果为48% (p=0.02)，75 mg剂量组相对治疗效果为30%[3] - 针对75 mg组基线时严重直立性低血压患者比例较高(29.2% vs 50 mg组4%和安慰剂组4.5%)的情况进行新分析，将基线OH收缩压变化作为协变量后，75 mg剂量组的疗效信号增强至-2.8分，相对治疗效果达到35%[5] - 在直立性低血压症状评估(患者报告结果)中，安慰剂组患者在52周内平均恶化约6分，而50 mg和75 mg组在同一时期保持稳定[5] 疗效终点与生物标志物 - UMSARS I是监管机构关注的关键结局指标，ATH434在该量表上显示出显著改善[3][13] - 临床总体印象严重程度量表显示两个剂量水平均较安慰剂有所改善，50 mg组的差异达到统计学显著性(p=0.009)[7] - 通过可穿戴运动传感器测量，两个剂量组在门诊环境中的活动量均高于安慰剂组，在步数、总行走时间、行走次数和总站立时间方面均有临床意义的改善[7] - 神经影像学数据显示，与安慰剂相比，两个剂量水平均减少了苍白球的铁积累，50 mg剂量水平还减少了壳核和黑质的铁积累[7] - ATH434在两个剂量水平均显示出减少脑萎缩的趋势[7] 诊断与表型分析进展 - 成像生物标志物在96.1%的入组受试者中呈现MSA的支持性特征，而仅凭脑脊液中的α-突触核蛋白聚集谱则为78.9%[8] - 在11名α-突触核蛋白聚集谱与帕金森病一致的患者中，80%显示出MSA的影像学支持特征[8] - 定量MRI与临床分类高度一致(90%一致性)，观察到的差异(10%)表明MRI可能捕获临床上不明显的潜在病理[9] - 结合α-突触核蛋白聚集谱与临床和影像学数据的多模式方法可提高MSA的诊断准确性[8] 药物特性与监管地位 - ATH434是一种口服药物，旨在抑制神经退行性疾病中涉及的病理性蛋白聚集，临床前研究表明其可减少α-突触核蛋白病理并通过恢复大脑正常铁平衡来保护神经元功能[11] - 1期研究表明该药物耐受性良好，脑部水平与MSA动物模型中的有效水平相当[11] - ATH434已获得美国FDA的快速通道资格认定，以及FDA和欧盟委员会针对MSA治疗的孤儿药认定[11] 疾病背景与市场机会 - 多系统萎缩症是一种罕见的神经退行性疾病，美国约有50,000名患者，目前尚无能够延缓疾病进展的药物[14] - MSA是一种快速进展的疾病，会导致严重残疾，其特征是自主神经系统衰竭和运动功能受损[14] - 该疾病的病理标志是α-突触核蛋白在神经胶质细胞内的积累以及多个脑区域的神经元损失[14]