文章核心观点 - 和黄医药发布了其新型抗体靶向治疗偶联物平台的首个候选药物HMPL-A251的临床前数据，该药物是一种首创的PI3K/AKT/mTOR-HER2 ATTC，旨在通过将高效PI3K/PIKK抑制剂有效载荷与抗HER2抗体结合，克服传统毒素类抗体偶联药物和单一PAM抑制剂的局限性，临床前数据显示其具有强大的抗肿瘤活性和良好的安全性 [1][2][4] - HMPL-A251在临床前研究中表现出优异的疗效和耐受性，在多种HER2阳性和HER2低表达肿瘤模型中均能诱导肿瘤消退，其疗效与已获批的ADC药物T-DXd相当或更优，且血浆中游离有效载荷暴露量极低，预示其毒性风险较低 [4] - 和黄医药计划在2025年底左右启动HMPL-A251的全球临床试验，并预计在2026年为更多ATTC候选药物提交多个全球新药临床试验申请 [5] 药物机制与设计 - HMPL-A251的设计结合了HER2靶向和PAM通路抑制的协同作用，其有效载荷是一种高选择性、高效的PI3K/PIKK抑制剂，通过可裂解连接子与人源化抗HER2 IgG1抗体连接 [1][2] - 该药物通过抗体与HER2阳性靶细胞结合后迅速内化，经历溶酶体运输并释放有效载荷，从而抑制PAM和PIKK信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡 [3] - 与基于毒素的ADC不同，ATTC旨在优先实现通路调节性有效载荷的肿瘤特异性递送，从而提高长期使用的安全性，并有望与化疗进行前线联合治疗 [4][6] 临床前数据亮点 - 体外实验中，PI3K/PIKK抑制剂有效载荷在130种肿瘤细胞系组中显示出高效力、选择性和广泛的抗肿瘤活性 [3] - HMPL-A251在体外表现出HER2依赖性的抗肿瘤活性，能有效抑制HER2阳性肿瘤细胞生长，且不受PAM通路改变的影响，并在与HER2阳性细胞共培养时对HER2阴性细胞表现出旁观者杀伤效应 [3] - 体内实验中，单次静脉注射HMPL-A251能在多种肿瘤模型（包括存在或不存在PAM改变的HER2阳性及HER2低表达模型）中诱导肿瘤消退，其疗效与肿瘤组织中的有效载荷浓度和靶点抑制高度相关 [4] - 与裸抗体和有效载荷联合给药相比，HMPL-A251表现出更优的抗肿瘤功效和耐受性，在等效剂量下，其在大多数测试模型中的疗效优于或相当于已获批的ADC药物T-DXd [4] ATTC平台技术优势 - ATTC平台是下一代精准肿瘤学方法，将单克隆抗体与专有小分子抑制剂有效载荷结合，实现双重作用机制，在临床前模型中展现出协同抗肿瘤活性和持久疗效，其效果和安全性均优于单独的抗体或小分子抑制剂组分 [6] - 该平台基于超过20年的靶向治疗专业知识，通过抗体引导的递送和肿瘤特异性有效载荷释放，提高了对肿瘤的可及性并减少了脱瘤毒性，克服了传统小分子抑制剂的挑战，为早期治疗提供了潜力 [7]