文章核心观点 - 公司宣布其口服底物减少疗法lucerastat用于治疗法布里病的关键III期MODIFY研究及开放标签扩展研究数据在《自然通讯》发表 数据强化了该药物在满足法布里病关键未满足需求方面的潜力 特别是在肾功能不全患者中[1] 关于III期临床研究 - MODIFY研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究 旨在评估lucerastat作为口服单药疗法在成年法布里病患者中的疗效和安全性 共118名患者按2:1比例随机分配至lucerastat组或安慰剂组 双盲期结束后 107名患者进入开放标签扩展研究 以评估长期安全性和耐受性 并进一步评估其对肾功能的临床疗效[2] - 研究入组了来自14个国家的118名患者 虽然未达到在6个月内减轻神经性疼痛的主要终点 但lucerastat显示出强大的药效学效应 与安慰剂相比显著降低了血浆和尿液中的Gb3水平 OLE研究中这些生物标志物的降低得以持续 从安慰剂转为lucerastat治疗的患者也显示出类似的生物标志物降低[3] 关于开放标签扩展研究的积极发现 - OLE研究的中期分析显示 接受lucerastat治疗至少12个月的患者 其肾功能轨迹出现显著转变 与入组MODIFY研究前2年观察到的eGFR斜率相比 接受lucerastat治疗的患者eGFR下降速度减缓 在基线肾功能受损或eGFR快速恶化的患者中 lucerastat与肾功能损失的显著减弱相关 提示其潜在的疾病修饰作用[4] - 此外 心脏功能趋于稳定 超声心动图左心室质量指数未随时间恶化 部分患者接受lucerastat治疗已超过6年 药物耐受性良好 未发生与治疗相关的严重不良事件[4][5] - 公司还进行了一项肾脏活检亚组研究 该亚组招募了接受lucerastat单药治疗超过3年的经典法布里病男性参与者 主要目的是评估特定类型肾细胞中Gb3包涵体的数量 在如此小规模人群中收集的数据非常令人鼓舞 支持对法布里病患者进行进一步研究 并对设计新的III期项目起到了关键作用[5][6] 关于法布里病市场与未满足需求 - 法布里病是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症 由GLA基因突变引起 导致α-半乳糖苷酶A活性缺乏或缺失 进而导致Gb3及其衍生物在全身细胞中积累 随时间推移对肾脏、心脏、神经系统等多个器官系统造成进行性损害[10] - 该病主要有两种表型：经典法布里病和晚发型法布里病 由于表现多样且症状非特异性 法布里病常被漏诊或误诊[11] - 近期的新生儿筛查和高危人群研究表明 该病比此前估计的更普遍 预计到2034年 美国、欧盟五国和日本的诊断患病率将超过21,000名患者 晚发型发病率更高 值得注意的是 高达70%的杂合子女性在其一生中会出现法布里病相关症状[12] - 当前治疗方案包括酶替代疗法和对特定突变患者的口服伴侣疗法 但这些疗法存在局限性 包括静脉给药、免疫原性和突变特异性疗效 市场对一种耐受性良好、口服、具有疾病修饰作用且不受基因型或既往治疗史影响的疗法存在显著未满足需求[13] 关于lucerastat的作用机制与临床前数据 - Lucerastat是一种研究性口服底物减少疗法 其作用独立于α-Gal A活性、GLA突变状态或既往酶替代疗法 它通过抑制葡萄糖神经酰胺合酶来减少包括Gb3在内的糖鞘脂的合成[14] - 临床前研究表明 lucerastat是一种高溶解性和高生物利用度的小分子 能够渗透到受法布里病影响的关键组织 包括肾脏、肝脏和背根神经节 并在其中有效减少底物积累 临床药理学研究证实了其良好的药代动力学特征[15] - 在早期临床试验中 剂量高达4000 mg的lucerastat耐受性良好 未出现剂量限制性毒性 且其安全性不受合并用药影响 在一项针对接受ERT的成年法布里患者的12周探索性研究中 每日两次、每次1000 mg的lucerastat导致血浆Gb3和相关生物标志物快速且持续降低[16] 关于后续开发计划 - 公司正在与美国FDA合作 设计最优的开发方案以确保获得监管批准的路径[6] - 随着lucerastat后续步骤的规划 OLE研究将结束 公司正在建立试验后用药计划 以确保在研究结束时仍在接受lucerastat治疗的参与者能够持续获得治疗[7] - 公司致力于推进这一创新疗法 正在与卫生当局合作寻找最佳批准途径 以生成将lucerastat带给患者所需的监管数据[9]